Encontrar una causa de los trastornos del neurodesarrollo

30 de julio de 2019

Encontrar una causa de los trastornos del neurodesarrollo

Científicos de Salk descubren un mecanismo que vincula una mutación proteica con el desarrollo anormal del sistema nervioso.

30 de julio de 2019

LA JOLLA—Los trastornos del neurodesarrollo que surgen de mutaciones genéticas raras pueden causar una función cognitiva atípica, discapacidad intelectual y retrasos en el desarrollo, pero no está claro por qué y cómo sucede esto. Los científicos sospecharon que una mutación en un complejo de proteínas podría ser la causa de un grupo de trastornos genéticos raros y, ahora, investigadores del Salk Institute han identificado el mecanismo molecular que vincula esta mutación con el desarrollo anormal del sistema nervioso. Los hallazgos del equipo, publicados en Molecular Cell el 30 de julio de 2019, acercaron a los investigadores un paso más a la comprensión de los trastornos del neurodesarrollo, como el síndrome de Nicolaides-Baraitser y otros.

“Por primera vez, hemos podido caracterizar el mecanismo de una mutación genética conocida implicada en trastornos del neurodesarrollo”, afirma el profesor adjunto. Diana Hargreaves, autor principal y titular de la Cátedra de Desarrollo Richard Heyman y Anne Daigle.

La causa raíz tiene que ver con un complejo de proteínas llamado complejo SWI/SNF, que participa en la regulación del ADN y, cuando muta, se asocia con el síndrome de Nicolaides-Baraitser, el síndrome de Coffin-Siris, el autismo e incluso algunos tipos de cáncer. Estos complejos reempaquetan y remodelan el ADN en el núcleo para permitir o impedir el acceso a los genes. Y, sin embargo, los científicos no saben cómo las mutaciones en subunidades individuales del complejo SWI/SNF afectan su función.

“Buscamos entender cómo una única mutación en la subunidad SMARCA2 afectaba el desarrollo cerebral —dice Fangjian Gao, primer autor del artículo y becario postdoctoral en Salk—. Esperábamos ver algún efecto en las vías del neurodesarrollo, pero no estábamos seguros de cómo específicamente.”

Los científicos recurrieron a cultivos celulares en una placa de laboratorio para modelar los patrones de crecimiento en células cerebrales afectadas en comparación con células cerebrales normales. Utilizaron la técnica de edición genética CRISPR para imitar la mutación del gen SMARCA2 observada en el síndrome de Nicolaides-Baraitser. Notablemente, los investigadores descubrieron que las células sanas tenían una actividad mínima de SMARCA2. Sin embargo, las células con la mutación mostraron un aumento drástico en la actividad de SMARCA2 y una capacidad significativamente deteriorada para generar precursores de neuronas, llamadas células progenitoras neurales. En este estado altamente activado, SMARCA2 afectó la función del complejo SWI/SNF normal. Esto condujo a un efecto dominó con cambios en la expresión génica que resultaron en un desarrollo cerebral anormal.

“Al comprender mejor esta mutación en SMARCA2, hemos aprovechado lo que parece ser un proceso de desarrollo fundamental que podría verse alterado en estados de enfermedad como el autismo o incluso el cáncer”, dice Hargreaves.

Otros autores incluidos fueron Nicholas J. Elliott, Josephine Ho y Maxim N. Shokhirev, del Salk, junto con Alexzander Sharp de la Universidad de California en San Diego.

El trabajo fue financiado por Helmsley Trust, los National Institutes of Health (9R35 GM128943-01 y R00 CA184043-03) y la V Foundation for Cancer Research (V2016-006).

DOI: 10.1016/j.molcel.2019.06.024