Combinación de medicamentos revierte la artritis en ratas

Combinación de medicamentos revierte la artritis en ratas

Una combinación de dos medicamentos para la osteoartritis previamente estudiados funciona mejor que cualquiera de los medicamentos solos, descubrieron los investigadores de Salk

LA JOLLA—Las personas con osteoartritis, o artritis por “uso y desgaste”, tienen opciones de tratamiento limitadas: analgésicos o cirugía de reemplazo de articulaciones. Ahora, los investigadores de Salk han descubierto que una poderosa combinación de dos fármacos experimentales revierte los signos celulares y moleculares de la osteoartritis en ratas, así como en células de cartílago humano aisladas. Sus resultados fueron publicados en la revista Proteínas y células en enero 16, 2020.

"Lo que es realmente emocionante es que esta es potencialmente una terapia que se puede trasladar a la clínica con bastante facilidad", dice Juan Carlos Izpisúa Belmonte, autor principal y profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk. “Estamos emocionados de continuar refinando esta prometedora terapia de combinación para uso humano”.

La osteoartritis, que afecta a 30 millones de adultos, es el trastorno articular más común en los Estados Unidos y se espera que su prevalencia aumente en los próximos años debido al envejecimiento de la población y al aumento de la tasa de obesidad. La enfermedad es causada por cambios graduales en el cartílago que protege los huesos y las articulaciones. Durante el envejecimiento y el estrés repetitivo, las moléculas y los genes en las células de este cartílago articular cambian, lo que finalmente conduce a la ruptura del cartílago y al crecimiento excesivo del hueso subyacente, lo que provoca dolor crónico y rigidez.

Investigaciones anteriores habían identificado dos moléculas, alfa-KLOTHO y TGF beta receptor 2 (TGFβR2), como fármacos potenciales para tratar la osteoartritis. αKLOTHO actúa sobre la malla de moléculas que rodean las células del cartílago articular, evitando que esta matriz extracelular se degrade. TGFβR2 actúa más directamente sobre las células del cartílago, estimulando su proliferación y previniendo su descomposición.

Si bien cada fármaco por sí solo había frenado la osteoartritis solo moderadamente en modelos animales de la enfermedad, Izpisua Belmonte y sus colegas se preguntaron si los dos fármacos actuarían de manera más eficaz en conjunto.

“Pensamos que al mezclar estas dos moléculas que funcionan de diferentes maneras, tal vez podríamos hacer algo mejor”, dice Paloma Martínez-Redondo, becaria postdoctoral de Salk y coautora del nuevo estudio.

Los investigadores trataron a ratas jóvenes sanas con osteoartritis con partículas virales que contenían las instrucciones de ADN para producir αKLOTHO y TGFβR2.

Seis semanas después del tratamiento, las ratas que habían recibido partículas de control tenían osteoartritis más severa en las rodillas, y la enfermedad progresó de la etapa 2 a la etapa 4. Sin embargo, las ratas que habían recibido partículas que contenían ADN de αKLOTHO y TGFβR2 mostraron una recuperación de su cartílago: el el cartílago era más grueso, morían menos células y había células en proliferación activa. La enfermedad de estos animales mejoró del estadio 2 al estadio 1, una forma leve de osteoartritis, y no se observaron efectos secundarios negativos.

“Desde la primera vez que probamos esta combinación de medicamentos en unos pocos animales, notamos una gran mejora”, dice Isabel Guillén-Guillén, también becaria posdoctoral de Salk y coautora del artículo. “Seguimos revisando más animales y viendo los mismos resultados alentadores”.

Otros experimentos revelaron 136 genes que eran más activos y 18 genes que eran menos activos en las células del cartílago de las ratas tratadas en comparación con las ratas de control. Entre ellos había genes implicados en la inflamación y las respuestas inmunitarias, lo que sugiere algunas vías por las que funciona el tratamiento combinado.

Para probar la aplicabilidad de la combinación de fármacos en humanos, el equipo trató células de cartílago articular humano aisladas con αKLOTHO y TGFβR2. Los niveles de moléculas involucradas en la proliferación celular, la formación de matriz extracelular y la identidad de las células del cartílago aumentaron.

“Eso no es lo mismo que mostrar cómo estos medicamentos afectan la articulación de la rodilla en humanos, pero creemos que es una buena señal de que esto podría funcionar potencialmente para los pacientes”, dice Martinez-Redondo.

El equipo de investigación planea desarrollar aún más el tratamiento, incluida la investigación de si las moléculas solubles de las proteínas αKLOTHO y TGFβR2 pueden tomarse directamente, en lugar de administrarse a través de partículas virales. También estudiarán si la combinación de medicamentos puede prevenir el desarrollo de la osteoartritis antes de que se desarrollen los síntomas.

“Creemos que este podría ser un tratamiento viable para la osteoartritis en humanos”, dice Pedro Guillén, director de la Clínica CEMTRO y coautor para la correspondencia.

Otros autores fueron Chao Wang, Javier Prieto, Masakazu Kurita, Fumiyuki Hatanaka, Cuiqing Zhong, Reyna Hernandez-Benitez, Tomoaki Hishida, Takashi Lezaki, Akihisa Sakamoto, Amy Nemeth, Yuriko Hishida, Concepcion Rodriguez Esteban, Kensaku Shojima, Pradeep Reddy, Ling Huang y Maxim Shokhirev de Salk; Noah Davidson y George Church de la Universidad de Harvard; Estrella Nuñez-Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; Josep Campistol del Hospital Clinic de Barcelona; Isabel Guillen-Vicente, Elena Rodriguez-Iñigo, Juan Manuel Lopez-Alcorocho, Marta Guillen-Vicente y Pedro Guillen-Garcia de Clinica CEMTRO; y Guang-Hui Liu de la Academia China de Ciencias.