Las neuronas deterioradas son la fuente de la inflamación cerebral humana en la enfermedad de Alzheimer

Las neuronas deterioradas son la fuente de la inflamación cerebral humana en la enfermedad de Alzheimer

Una terapia administrada a neuronas derivadas del paciente en el laboratorio puede eliminar las células deterioradas, lo que lleva a consecuencias positivas para las células sanas restantes

LA JOLLA—A pesar de décadas de investigación, la enfermedad de Alzheimer sigue siendo una demencia debilitante y, finalmente, mortal sin opciones de tratamiento efectivas. Más del 95 por ciento de los casos de enfermedad de Alzheimer no tienen un origen conocido. Ahora, científicos del Salk Institute han descubierto que las neuronas de personas con enfermedad de Alzheimer muestran deterioro y sufren un proceso de estrés en la vejez llamado senescencia. Estas neuronas presentan una pérdida de actividad funcional, metabolismo alterado e inflamación cerebral aumentada.

Los investigadores también descubrieron que atacar las neuronas deterioradas con tratamientos podría ser una estrategia eficaz para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos se publicaron en línea en Células Madre el 1 de diciembre de 2022.

“Nuestro estudio demuestra claramente que estas células no replicantes están pasando por el proceso de deterioro de la senescencia y que está directamente relacionado con la neuroinflamación y la enfermedad de Alzheimer”, dice el coautor correspondiente y profesor Rusty Gage, el presidente del Salk Institute y titular de la Cátedra Vi y John Adler para la Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad.

A medida que las células envejecen, pueden experimentar senescencia celular, lo que contribuye a la disfunción tisular y a los trastornos relacionados con la edad. También se cree que la senescencia juega un papel en el estrés celular, el daño molecular y la iniciación del cáncer. Sin embargo, los científicos creían anteriormente que la senescencia ocurría principalmente en células en división, no en neuronas. Se sabía poco sobre el estado similar a la senescencia de las neuronas humanas envejecidas.

En este estudio, Gage y su equipo tomaron muestras de piel de personas con enfermedad de Alzheimer y convirtieron esas células directamente en neuronas en el laboratorio. Probaron estas neuronas para ver si experimentaban senescencia y examinaron los mecanismos involucrados en el proceso. También exploraron los marcadores de senescencia y la expresión génica de cerebros post mortem de 20 personas con enfermedad de Alzheimer y controles sanos emparejados. Esto permitió al equipo confirmar que sus resultados de laboratorio eran válidos en tejido cerebral humano real.

El equipo de Gage descubrió que las neuronas senescentes son una fuente de la inflamación cerebral de la vejez observada en la enfermedad de Alzheimer. A medida que las neuronas se deterioran, liberan factores inflamatorios que desencadenan una cascada de inflamación cerebral y provocan que otras células cerebrales funcionen mal. Además, el gen KRAS, comúnmente involucrado en el cáncer, podría activar la respuesta senescente.

“Los científicos normalmente no validan sus resultados de laboratorio en tejido cerebral humano. El hecho de que nuestros hallazgos fueran consistentes en ambos entornos respalda nuestros resultados de que estas neuronas senescentes están realmente teniendo una respuesta inflamatoria robusta que está afectando significativamente al cerebro”, dice el primer autor Joseph Herdy, estudiante de posgrado en el laboratorio de Gage.

Los autores señalan que las consecuencias de incluso un pequeño número de neuronas senescentes en el cerebro envejecido podrían tener un impacto significativo en su función. Esto se debe a que una sola neurona puede establecer más de 1.000 conexiones con otras neuronas, afectando el sistema de comunicación del cerebro.

Además de estos hallazgos, los autores también administraron un tratamiento terapéutico (un cóctel de Dasatinib + Quercetina) a las neuronas del paciente en un plato. Ambos fármacos se utilizan para eliminar células senescentes en el cuerpo en afecciones como la osteoartritis, por lo que los autores quisieron ver si también eran eficaces en las células senescentes del sistema nervioso central. Descubrieron que el cóctel de fármacos redujo el número de neuronas senescentes a niveles normales. Por lo tanto, el tratamiento de las células senescentes podría ser un enfoque útil para ralentizar la neuroinflamación y la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores dicen que es importante notar que el cóctel terapéutico que se probó en este estudio normalmente no puede ingresar al cerebro. Sin embargo, existen medicamentos conocidos que pueden cruzar la barrera hematoencefálica que probablemente actúan de manera similar y que, posiblemente, podrían usarse como una opción de tratamiento en el futuro.

Aún se necesita investigar más sobre cómo las neuronas senescentes conducen a la enfermedad de Alzheimer, así como las consecuencias de eliminar estas neuronas del cerebro. En el futuro, los autores planean probar algunos medicamentos que pueden ingresar al cerebro para ver cómo afectan a las neuronas senescentes. También explorarán los mecanismos impulsores de la senescencia y verán si ciertas regiones del cerebro son más propensas a este deterioro que otras.

Otros autores incluyeron a Ravi Agarwal, Lukas Karbacher, Dina Zangwill y Jerome Mertens del Salk; Johannes Schlachetzki, Doug Galasko y Christopher Glass de UC San Diego; y Larissa Traxler y Lena Boehnke de la Universidad Leopold-Franzens-Innsbruck en Austria.

El trabajo fue financiado por la BrightFocus Foundation; National Institute on Aging (AG056306, AG05611, AG057706, K99-AG056679 y AG072502); la Unión Europea (ERC-STG-2019-852086 y H2020-MSCA-IF-2017-797205); la Chen Foundation; el Fondo Austriaco para la Ciencia (FWF-I5057); el Paul G. Allen Frontiers Group (#19PABHI34610000); la Grace Foundation; la JPB Foundation; Annette C. Merle-Smith; Lynn y Edward Streim, y el Ray and Dagmar Dolby Family Fund; la Milky Way Research Foundation; la Paul G. Allen Family Foundation; la Stichting ASC Academy; el California Institute for Regenerative Medicine (RT2-01927); el Shiley-Marcos Alzheimer’s Disease Research Center (ADRC; AG062429) de UC San Diego; la Waitt Foundation y la Chapman Foundation.

DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010