Medicamento común para la diabetes revierte la inflamación en el hígado

Medicamento común para la diabetes revierte la inflamación en el hígado

Los investigadores de Salk lograron nuevos avances en la comprensión de cómo funciona en el cuerpo el fármaco comúnmente recetado metformina

LA JOLLA: el medicamento para la diabetes metformina, derivado de una planta de lila que se ha utilizado con fines medicinales durante más de mil años, se ha recetado a cientos de millones de personas en todo el mundo como tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. Sin embargo, los científicos no entienden completamente cómo el fármaco es tan eficaz para controlar la glucosa en sangre.

Ahora, los investigadores del Instituto Salk han demostrado la importancia de enzimas específicas en el cuerpo para la función de la metformina. Además, el nuevo trabajo mostró que las mismas proteínas, reguladas por la metformina, controlaban aspectos de la inflamación en ratones, algo para lo que normalmente no se ha recetado el fármaco. Además de aclarar cómo funciona la metformina, la investigación, que apareció en la revista Genes y desarrollo el 10 de septiembre de 2020, tiene relevancia para muchas otras enfermedades inflamatorias.

“Estos hallazgos nos permiten profundizar precisamente en lo que hace la metformina a nivel molecular”, dice Rubén Shaw, profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk y autor principal del nuevo artículo. "Esta comprensión más granular del fármaco es importante porque existe un interés creciente en abordar estas vías no solo para la diabetes, sino también para las enfermedades inmunitarias y el cáncer".

Los investigadores saben desde hace 20 años que la metformina activa un interruptor maestro metabólico, una proteína llamada AMPK, que conserva la energía de una célula en condiciones de bajo contenido de nutrientes y que se activa naturalmente en el cuerpo después del ejercicio. Hace doce años, Shaw descubrió que en las células sanas, la AMPK inicia un efecto en cascada, regulando dos proteínas llamadas Raptor y TSC2, lo que da como resultado un bloqueo del complejo central de proteínas pro-crecimiento llamado mTORC1 (complejo 1 de rapamicina en mamíferos). Estos hallazgos ayudaron a explicar la capacidad de la metformina para inhibir el crecimiento de las células tumorales, un área de investigación que comenzó a generar entusiasmo después de que Shaw y otros conectaran la AMPK con un gen del cáncer de buena fe a principios de la década de 2000.

Pero en los años intermedios, se han descubierto muchas proteínas y vías adicionales que regula la metformina, lo que cuestiona cuáles de los objetivos de la metformina son más importantes para las diferentes consecuencias beneficiosas del tratamiento con metformina. De hecho, la metformina está entrando actualmente en ensayos clínicos en los Estados Unidos como un tratamiento antienvejecimiento general porque sus efectos están bien establecidos en millones de pacientes y sus efectos secundarios son mínimos. Pero aún no se sabe bien si AMPK o sus objetivos Raptor o TSC2 son importantes para los diferentes efectos de la metformina.

En el nuevo trabajo, en ratones, Shaw y sus colegas desconectaron genéticamente la proteína maestra, AMPK, de las otras proteínas, por lo que no pudieron recibir señales de AMPK, pero pudieron funcionar normalmente y recibir información de otras proteínas.

Cuando a estos ratones se les puso una dieta alta en grasas que desencadenaba diabetes y luego se les trató con metformina, el fármaco ya no tuvo los mismos efectos en las células hepáticas que en los animales normalmente diabéticos, lo que sugiere que la comunicación entre AMPK y mTORC1 es crucial para que la metformina actúe. trabajar.

Al observar los genes regulados en el hígado, los investigadores encontraron que cuando AMPK no podía comunicarse con Raptor o TSC2, se bloqueaba el efecto de la metformina en cientos de genes. Algunos de estos genes estaban relacionados con el metabolismo de los lípidos (grasas), lo que ayuda a explicar algunos de los efectos beneficiosos de la metformina. Pero, sorprendentemente, muchos otros estaban relacionados con la inflamación. La metformina, según mostraron los datos genéticos, normalmente activaba vías antiinflamatorias y estos efectos requerían AMPK, TSC2 y Raptor.

"No buscamos un papel en la inflamación, por lo que fue sorprendente que surgiera con tanta fuerza", dice la becaria postdoctoral de Salk y primera autora Jeanine Van Nostrand.

Las personas que padecen obesidad y diabetes a menudo presentan inflamación crónica, lo que conduce a un aumento de peso adicional y otras enfermedades, como enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. Por lo tanto, identificar un papel importante para la metformina y la interrelación entre AMPK y mTORC1 en el control de la glucosa en sangre y la inflamación revela cómo la metformina puede tratar enfermedades metabólicas por múltiples medios.

La metformina y el ejercicio obtienen resultados beneficiosos similares, y la investigación ha demostrado previamente que AMPK ayuda a mediar algunos de los efectos positivos del ejercicio en el cuerpo, por lo que, entre otras preguntas, Shaw y Van Nostrand están interesados ​​en explorar si Raptor y TSC2 están involucrados en los muchos efectos beneficiosos del ejercicio, también.

"Si encender AMPK y apagar mTORC1 son responsables de algunos de los beneficios sistémicos del ejercicio, eso significa que podríamos imitar mejor esto con nuevas terapias diseñadas para imitar algunos de esos efectos", dice Shaw, quien tiene el William R. Silla Brody.

Mientras tanto, los nuevos datos sugieren que los investigadores deberían estudiar el uso potencial de la metformina en las enfermedades inflamatorias, en particular las relacionadas con la inflamación del hígado. Los hallazgos también apuntan a AMPK, Raptor y TSC2 de manera más amplia como objetivos potenciales en afecciones inflamatorias, lo que sugiere la necesidad de una investigación más profunda de la metformina, así como de nuevos agonistas de AMPK e inhibidores de mTOR, dicen los investigadores.

Otros investigadores del estudio fueron Kristina Hellberg, Alina Dayn, Jingting Yu, Maxim Shokhirev y Yelena Dayn de Salk; y En-Ching Luo, Eric Van Nostrand y Gene Yeo de la Universidad de California en San Diego. El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyan.

DOI: 10.1101/gad.339895.120