Subiendo la escalera hacia la longevidad: se identifica un par de enzimas críticas

Sábado, Junio 24, 2009

Subiendo la escalera hacia la longevidad: se identifica un par de enzimas críticas

Sábado, Junio 24, 2009

LA JOLLA, CA-Experimento tras experimento confirma que una dieta al borde de la inanición aumenta la esperanza de vida en ratones y muchas otras especies. Pero el mecanismo molecular que vincula la nutrición y la supervivencia aún no se comprende bien. Ahora, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han identificado un papel fundamental para dos enzimas que trabajan juntas para determinar los beneficios para la salud de la restricción dietética.

Cuando carecen de una enzima u otra, los gusanos redondos que se mantienen con una dieta severamente restringida en calorías ya no viven más allá de su vida normal, informan en la edición en línea avanzada del 24 de junio de 2009 de la revista Nature.

"El único otro factor conocido que regula la longevidad en respuesta a la restricción de la dieta opera al final de la cascada de señalización", dijo Howard Hughes, investigador médico y autor principal. andres dillin, Ph.D., profesor asociado en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular. "Estas dos enzimas están más arriba en la escalera, acercándonos al receptor que recibe la señal para activar el interruptor para promover una vida saludable".

Identificar el receptor puede permitir a los investigadores diseñar medicamentos que imiten la señal y podría conducir a nuevos tratamientos para enfermedades relacionadas con la edad. Esto podría permitirnos cosechar los beneficios para la salud de la restricción calórica sin seguir dietas extremas en las que la sensación de satisfacción de un estómago lleno está estrictamente prohibida.

Aunque los factores del estilo de vida, como la obesidad, influyen claramente en la esperanza de vida, los factores genéticos se consideran centrales en el proceso de envejecimiento. Hasta la fecha, solo hay tres redes genéticas conocidas que aseguran la juventud cuando se manipulan. Uno se centra en la insulina/factor de crecimiento de insulina-1, que regula el metabolismo y el crecimiento; el segundo es impulsado por las mitocondrias, las centrales eléctricas de la célula; y el tercero está relacionado con la restricción de la dieta.

Pero la primera autora, Andrea C. Carrano, Ph.D., investigadora postdoctoral en el laboratorio del profesor Tony Hunter de la Sociedad Estadounidense del Cáncer, no se había propuesto desentrañar la conexión molecular entre la restricción dietética y el aumento de la esperanza de vida cuando comenzó a investigar el papel de la enzima de mamífero WWP-1. “Solo sabía que WWP-1 era una ubiquitina ligasa y que las células de los mamíferos contienen tres copias, lo que dificultaría el estudio de su función”.

Las ligasas de ubiquitina trabajan en conjunto con las llamadas enzimas conjugadoras de ubiquitina para unir una cadena de moléculas de ubiquitina a otras proteínas. Este proceso, llamado ubiquitinación, señala sustratos proteicos para su destrucción, pero también puede servir como señal reguladora.

Dado que el gusano redondo de laboratorio Caenorhabditis elegans solo contiene una copia, Carrano se asoció con el investigador de Salk Dillin, que estudia el envejecimiento y la longevidad en C. elegans. Los experimentos iniciales revelaron que los gusanos sin el gen WWP-1 parecían normales pero eran más susceptibles a diversas formas de estrés. “Este hallazgo fue el primer indicio de que WWP-1 podría desempeñar un papel en el proceso de envejecimiento, ya que las mutaciones que afectan el estrés a menudo se correlacionan con la longevidad”, dice.

Impulsado por los hallazgos, el siguiente conjunto de experimentos de Carrano se centró en el papel potencial de WWP-1 en la regulación de la vida útil. Cuando diseñó gusanos genéticamente para sobreexpresar WWP-1, los gusanos bien alimentados vivieron en promedio un 20 por ciento más. La eliminación de PHA-4, que se descubrió en el laboratorio de Dillin y hasta ahora es el único gen que se sabe que es esencial para la extensión de la vida en respuesta a la restricción de la dieta, eliminó los efectos de prolongación de la vida de WWP-1 adicional colocando la ubiquitina ligasa como un peldaño central en la misma escalera genética que PHA-4. Sin WWP-1, la reducción de calorías ya no evitaba la muerte.

Cuando un estudio realizado por otros encontró que UBC-18 interactúa con WWP-1, Carrano se preguntó si también podría desempeñar un papel en la longevidad inducida por la restricción de la dieta. Primero confirmó que el UBC-18 funciona como una enzima conjugadora de ubiquitina y le da una mano a WWP-1. Luego probó si desempeñaba un papel en la regulación de la vida útil. "La sobreexpresión de UBC-18 no fue suficiente para extender la vida útil de los gusanos, pero su agotamiento anuló los efectos de la restricción calórica", dice Carrano, quien está ocupado buscando posibles sustratos del complejo de ubiquitinación UBC-18-WWP-1.

"La vía WWP-1 está muy conservada entre gusanos y mamíferos y podría desempeñar un papel en el proceso de envejecimiento humano", dice el autor principal. tony cazador, Ph.D., profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular. "No esperábamos que esta proteína estuviera involucrada en la regulación de la esperanza de vida, pero es muy emocionante cuando los experimentos te llevan en una dirección sorprendente".

Para obtener información sobre la comercialización de esta tecnología, comuníquese con la Oficina de Gestión y Desarrollo de Tecnología de Salk al (858) 453-4100, ext. 1278.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, Ellison Medical y Glenn Medical Foundations, la American Cancer Society y Rossi Endowment.

Zheng Liu, Ph.D., investigador asociado en el Laboratorio Dillin también contribuyó al trabajo.

Acerca del Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y los trastornos cardiovasculares mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.