Un nuevo final para una vieja "cola"

Abril 21, 2011

Un nuevo final para una vieja “cola”

Abril 21, 2011

LA JOLLA, CA—En marcado contraste con las células normales, que solo se dividen un número finito de veces antes de entrar en un estado permanente de detención del crecimiento o simplemente morir, las células cancerosas nunca dejan de proliferar. Ahora, los científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos han descubierto una pista importante sobre uno de los mecanismos subyacentes a la inmortalidad de las células cancerosas.

Sus hallazgos, publicados en la edición del 22 de abril de 2011 de Célula molecular, revelan una estructura no anticipada en los extremos de los cromosomas, que podría ser un ingrediente clave en el "elixir de la vida" biológico, convirtiéndolo potencialmente en un objetivo quimioterapéutico atractivo para acortar la vida de una célula cancerosa.

“Todavía nos desconcierta cómo las células tumorales evaden la muerte celular, pero creemos que podemos haber resuelto una pequeña pieza de este rompecabezas”, dice Jan Karlseder, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular, quien dirigió el equipo de Salk.

Un eje de la inmortalidad de las células malignas es la capacidad de mantener los telómeros, los extremos especializados de los cromosomas. Como fusibles de combustión lenta, los telómeros se acortan cada vez que una célula se divide, actuando como una especie de reloj celular que marca la edad de una célula. Eventualmente se agotan y la célula entra en un estado permanentemente detenido llamado senescencia. Para escapar de esta inevitable desaparición, alrededor del 90 por ciento de los tumores humanos dependen de un gran aumento en los niveles de una enzima llamada telomerasa, que agrega ADN a los telómeros, lo que hace retroceder el reloj.

El 10 por ciento restante utiliza un mecanismo conocido como ALT, abreviatura de alargamiento alternativo de los telómeros. “Aunque es un fenómeno raro, comprender la ALT es esencial, ya que los tumores pueden evadir las terapias contra el cáncer destinadas a inhibir la actividad de la telomerasa a través de la activación de la ALT”, explica la investigadora postdoctoral y primera autora Liana Oganesian, Ph.D. “Es por eso que claramente necesitamos un enfoque doble para abordar con éxito el cáncer”.

A diferencia de la telomerasa, que se adhiere al ADN telomérico, la ALT repone los extremos de los cromosomas a través de un proceso llamado recombinación homóloga. En las células normales, la recombinación homóloga se usa para reparar el ADN roto, por lo que el ADN vecino intacto de una secuencia idéntica se usa como plantilla para restaurar la secuencia de la pieza de ADN rota. Excepcionalmente, los tumores ALT humanos hacen uso de la misma maquinaria de recombinación para restaurar ilícitamente el ADN telomérico perdido, pero no se sabe mucho sobre este proceso.

Tratando de aprender más sobre las herramientas biológicas que usan los tumores ALT para mantener su estado inmortal, Karlseder y su equipo descubrieron un nuevo faro estructural, llamado C-tail, una cadena de ADN rica en la base citosina (C) que se cierne sobre el muy punta de los telómeros. El hallazgo fue una gran sorpresa ya que la sabiduría convencional decía que las células de mamíferos normalmente terminan ambos extremos de cada cromosoma con un tramo de ADN monocatenario rico en la base guanina (G).

Sin embargo, cuando Ogenesian observó detenidamente los extremos de los cromosomas, descubrió que aproximadamente la mitad de todos los telómeros en los tumores ALT tenían una cola C, mientras que la presencia de dicha cola en las células humanas normales era varios cientos de veces menos frecuente. “Esta pieza de ADN brilla por su ausencia en los tumores que usan telomerasa, lo que sugiere que las colas C son una característica única de los tumores ALT”, dice.

Curiosamente, existe un precedente de colas C cromosómicas en un pariente evolutivamente lejano, el gusano redondo. En 2008,
el equipo de Karlseder descubrió que las colas G y las colas C coexistían felizmente en las células de los gusanos y demostraron que formaban equipo con dos proteínas distintas. Cuando la proteína específica de la cola C se eliminó de las células, sorprendentemente el gusano comenzó a exhibir algunas de las características normalmente atribuidas a los tumores ALT humanos.

"Fue realmente emocionante descubrir que los gusanos pueden enseñarnos un par de cosas sobre los mecanismos del cáncer humano", dice Karlseder y agrega que "el desafío ahora es determinar el papel preciso de las colas C en las células tumorales y revelar el mecanismos responsables de crearlos”.

El trabajo fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud y una Beca de Investigación Merieux del Institut Merieux.

liana oganesian

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.