Un interruptor maestro controla el cáncer de mama agresivo

Un interruptor maestro controla el cáncer de mama agresivo

Los científicos de Salk que descubrieron que el cáncer de mama agresivo repite las vías que se encuentran en las células fetales han identificado un interruptor maestro genético para el proceso.

LA JOLLA—Un equipo del Instituto Salk ha identificado un interruptor maestro que parece controlar el comportamiento dinámico de las células tumorales que hace que algunos cánceres agresivos sean tan difíciles de tratar. El gen Sox10 controla directamente el crecimiento y la invasión de una fracción significativa de los cánceres de mama triple negativos difíciles de tratar.

Recientemente, el laboratorio Salk dirigido por el profesor geoffrey wahl descubrió que los cánceres de mama agresivos regresan a un estado anterior flexible que se encuentra en el tejido mamario fetal. Esta reprogramación celular puede ser la clave de la capacidad del cáncer para formar nuevos tipos de células, desarrollar resistencia a los medicamentos y hacer metástasis en otros lugares del cuerpo. El nuevo trabajo que documenta el papel de Sox10 en este proceso, que se informó en la revista. Cáncer de células el 30 de agosto de 2018, representa un hito importante en la comprensión del cáncer por parte de los investigadores y podría abrir nuevas vías para diagnosticar y tratar el cáncer de mama agresivo, así como otros tipos de cánceres intratables.

"Dos cosas que hacen que los cánceres de mama triple negativos sean tan difíciles de tratar son su heterogeneidad (tienen muchos tipos de células diferentes dentro de un solo tumor) y su capacidad para moverse y colonizar nuevas áreas, el proceso de metástasis", dice Wahl, titular de la Cátedra Daniel y Martina Lewis y autor principal del trabajo. “Es lo que se podría llamar la imprecisión en la medicina de precisión, en el sentido de que podemos apuntar a un tipo de célula, pero hay otras células dentro del tumor que pueden cambiar para volverse resistentes a los medicamentos, de forma análoga a cómo un camaleón cambia de color para evadir a los depredadores. .”

Para pasar de una sola célula a un organismo completo, como un ratón o un ser humano, las células embrionarias y fetales tienen la capacidad de dividirse rápidamente, moverse por todo el cuerpo y transformarse en múltiples tipos de células diferentes, propiedades conocidas como "plasticidad". Pero las células adultas desactivan esta plasticidad que, por razones que no se comprenden del todo, puede volver a despertarse y convertir las células en cancerosas.

“El embrión sobrecargará ciertas células para iniciar rápidamente procesos de desarrollo críticos que generen el crecimiento de nuevos tejidos, pero es muy importante que estas células se apaguen cuando su cuerpo ya no necesite que esto ocurra”, dice Christopher Dravis, científico del personal de Salk. y el coautor del artículo. "En los cánceres de mama agresivos, estamos descubriendo que se pierden los mecanismos de seguridad que regulan estos poderosos programas genéticos de desarrollo, por lo que estos procesos subyacentes a la plasticidad celular se reactivan para impulsar el desarrollo del tumor y, en última instancia, la malignidad asociada con la enfermedad".

En el nuevo estudio, el laboratorio de Wahl comenzó examinando qué partes del ADN de las células mamarias de ratón, que está fuertemente enrollado en un paquete llamado cromatina, se estaba desenrollando para hacer que genes específicos fueran más accesibles. Esta fue la primera pista del equipo sobre qué genes podrían estar activos durante el desarrollo. El análisis de cromatina reveló que tanto en las células fetales como en una subpoblación de células tumorales de mama, las mismas áreas del genoma se estaban volviendo accesibles, áreas donde se sabe que un regulador génico maestro llamado Sox10 se une al ADN para iniciar una variedad de procesos de desarrollo. Parecía una "pistola humeante" de regulación genética.

"En las células fetales, que son las más 'plásticas', vimos que los sitios de unión para Sox10 eran muy abiertos y accesibles en comparación con las células adultas sanas, que en su mayoría son inflexibles y la cromatina está muy cerrada", dice Chi-Yeh Chung, un Investigador asociado de Salk y coautor del artículo.

A continuación, el equipo demostró que Sox10 en realidad se unía a los genes en las regiones abiertas para activarlos, regulando así directamente los genes responsables del tipo de célula, la movilidad y otras características relevantes para la capacidad del cáncer de mama para evolucionar y hacer metástasis. Las células de cáncer de mama con altos niveles de Sox10 cambiaron para volverse mucho más primitivas y adquirieron la capacidad de moverse. Los resultados fueron tan espectaculares que el equipo repitió el experimento con una técnica para evitar que Sox10 se una a esos genes. Esta vez, sin acceso a Sox10, ninguna de las células mamarias que habían sido programadas para volverse cancerosas ahora podía formar tumores.

“Cuando se habla de metástasis, un resultado como este es grandioso”, dice Bianca Lundien Kennedy, dos veces sobreviviente de cáncer de mama y defensora de pacientes e investigadores que ha trabajado con el laboratorio de Wahl durante siete años. “Altera drásticamente el panorama de la investigación y será algo muy significativo para cualquier sobreviviente de cáncer de mama o persona con cáncer de escuchar. Realmente llega a casa”.

Los investigadores advierten que las estrategias para bloquear Sox10 requerirán un mayor desarrollo y deberán probarse por seguridad para determinar si afectan las funciones celulares normales. Sin embargo, el hecho de que Sox10 regule muchos genes potencialmente relacionados con el cáncer de mama agresivo ofrece la posibilidad de apuntar a uno o más de ellos como base para desarrollar terapias "personalizadas" para el cáncer de mama metastásico. Además, los hallazgos podrían conducir a pruebas de diagnóstico para el cáncer de mama y otros tipos de cáncer mediante el análisis de tejidos adultos en busca de proteínas que normalmente solo producirían las células fetales.

A continuación, el equipo planea explorar posibles dianas terapéuticas de fármacos entre los genes regulados por Sox10.

Otros autores incluyeron: Nikki K. Lytle y Tannishtha Reya del Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa y el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego; y Jaslem Herrera-Valdez, Gidsela Luna y Christy L. Trejo de Salk.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional del Cáncer (R35 CA197687); la Fundación Susan G. Komen (SAC110036); la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama; y becas del Premio del Servicio Nacional de Investigación de NIH F32CA174430, GM007752, CA206416, CA186043 y CA197699.