¿Qué cambios ocurren en el cerebro que envejece?

Marzo 11, 2026

¿Qué cambios ocurren en el cerebro que envejece?

Los científicos del Instituto Salk crean un atlas de cambios epigenéticos específicos del tipo de célula que ocurren en el cerebro del ratón a medida que envejece para comprender mejor la base de las enfermedades neurodegenerativas.

Marzo 11, 2026

• Iluminaciones
• Investigadores de Salk crean un atlas epigenético de cambios específicos del tipo celular en el cerebro de ratones envejecidos
• El atlas representa ocho regiones cerebrales diferentes y 36 tipos de células diferentes, y muestra claras diferencias epigenéticas asociadas con diferentes edades.
• El nuevo recurso, disponible públicamente en los servicios web de Amazon, se puede utilizar para desentrañar las contribuciones relacionadas con la edad a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la ELA.

LA JOLLA—Las enfermedades neurodegenerativas afectan a más de 57 millones de personas en todo el mundo. Se prevé que la incidencia de estas enfermedades, desde el Alzheimer hasta el Parkinson, la ELA y otras, aumente. doble Cada 20 años. Aunque los científicos saben que el envejecimiento es un factor de riesgo importante para las enfermedades neurodegenerativas, los mecanismos completos que subyacen a su impacto siguen sin estar claros.

Una importante influencia mecanicista en el envejecimiento es cambio epigenético: La forma en que las pequeñas etiquetas químicas sobre nuestro código genético básico cambian con el tiempo para alterar la expresión génica. Investigadores de Salk crearon el atlas unicelular más completo hasta la fecha sobre cambios epigenéticos en el cerebro de ratones envejecidos, revelando cómo la metilación del ADN, la estructura del genoma y la actividad génica cambian en las distintas regiones cerebrales y tipos celulares. El nuevo atlas representa ocho regiones cerebrales y 36 tipos celulares distintos, con más de 200,000 células individuales perfiladas mediante ensayos de metilación y conformación de la cromatina, además de casi 900,000 células capturadas mediante transcriptómica espacial.

El contenido del atlas ya ha revelado claras diferencias epigenéticas entre diferentes grupos de edad, y ha permitido a los investigadores desarrollar nuevos modelos de aprendizaje profundo que predicen cambios en la expresión genética relacionados con la edad. Publicado en Celular El 11 de marzo de 2026, el atlas ya está disponible públicamente en Amazon Web Services (AWS) y Gene Expression Omnibus (GEO), donde servirá como marco de referencia fundamental para interpretar conjuntos de datos del cerebro humano, incluidos los generados por el Instituto Nacional de Salud. Iniciativa de investigación cerebral mediante el avance de neurotecnologías innovadoras (BRAIN).

“Los cambios cerebrales relacionados con la edad, en particular en regiones críticas para la atención, la memoria, la emoción y las funciones motoras, afectan gravemente la calidad de vida”, afirma el coautor correspondiente. Doctor Joseph Ecker, Profesor y titular de la Cátedra del Consejo Internacional Salk en Genética e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. «Al mapear cómo cambia el epigenoma en los distintos tipos de células cerebrales a medida que los animales envejecen, ahora contamos con un marco para comprender cómo el envejecimiento transforma el cerebro a nivel molecular. Este recurso debería ayudar a los investigadores a identificar los mecanismos que contribuyen a las enfermedades neurodegenerativas».

¿Qué sabemos sobre el envejecimiento del cerebro?

Con la edad se presentan cuatro características moleculares: inflamación crónica, disfunción mitocondrial, inestabilidad genómica y cambios epigenéticos. Hallazgos recientes han señalado al epigenoma como un factor clave del envejecimiento fisiológico. Un tipo de cambio epigenético, llamado metilación, se ha asociado con la función neuronal, el comportamiento y la enfermedad. Si los científicos pudieran establecer la relación entre los cambios en la metilación y los efectos adversos de la edad, podrían empezar a diseñar soluciones que reviertan dichos cambios y recuperen la salud.

Pero generar datos útiles de metilación no es tan sencillo como tomar muestras de unas pocas células cerebrales y extraer conclusiones generalizadas. El cerebro tiene muchas regiones y tipos de células diferentes, y cada uno de ellos debe considerarse para obtener una visión completa de lo que sucede.

“El cerebro está muy interconectado, con diferentes regiones que controlan distintas funciones y envejecen a distintas velocidades a nivel de tipo celular”, dice el coautor correspondiente. Margarita Behrens, Dra. Profesor de investigación en Salk. «Podemos observar la interconexión del cerebro en afecciones como el párkinson, donde la muerte de un grupo de neuronas desencadena el mal funcionamiento de todo un circuito, lo que a su vez provoca temblores y efectos cognitivos en los pacientes. Por lo tanto, la importancia de comprender el envejecimiento de cada tipo celular aportará un conocimiento más detallado que ampliará las posibilidades terapéuticas».

¿Qué es un atlas epigenético?

El análisis masivo de células cerebrales pierde la especificidad del tipo celular, lo que convierte el análisis unicelular en una herramienta poderosa. Por ello, los investigadores de Salk se propusieron crear el conjunto de datos de imágenes cerebrales unicelulares y multiómicas más completo hasta la fecha. Además de la metilación, estudiaron otro mecanismo regulador del genoma, la conformación de la cromatina (la forma tridimensional del genoma). También emplearon tecnología de transcriptómica espacial de vanguardia para mapear la expresión génica, preservando al mismo tiempo el contexto espacial dentro del tejido cerebral muestreado.

“Lo que hace que este trabajo sea innovador es, sobre todo, su dimensión espacial”, explica el primer autor Qiurui Zeng, estudiante de posgrado en el laboratorio de Ecker. “La resolución espacial revela qué regiones y microambientes locales son más vulnerables al envejecimiento, cómo cambia la composición celular en las distintas áreas del cerebro con el tiempo y cómo las células vecinas pueden influir mutuamente en sus trayectorias de envejecimiento. La escala del conjunto de datos espaciales —casi 900,000 células del transcriptoma espacial— no tiene precedentes en un estudio longitudinal sobre el envejecimiento”.

Utilizando un modelo murino de envejecimiento, el equipo recopiló datos de metilación de 132 551 neuronas individuales y datos conjuntos de metilación y conformación de la cromatina de 72 666 neuronas. En conjunto, se representaron 36 tipos celulares principales. Este conjunto de datos se publicó íntegramente en AWS y GEO en diciembre de 2025. El alojamiento de este enorme conjunto de datos, compuesto por casi 900 000 células con resolución espacial, en AWS garantiza la accesibilidad y la inmediatez. Normalmente, acceder a cantidades tan masivas de datos requiere una gran capacidad computacional, pero el alojamiento en la nube elimina estas barreras de infraestructura.

“El programa de Datos Abiertos de AWS cubre los costos de almacenamiento y coloca este conjunto de datos junto con otros importantes recursos de neurociencia, como el Atlas Cerebral de Allen y el Atlas de Células Cerebrales de la Enfermedad de Alzheimer de Seattle, integrándolo en un ecosistema interconectado de datos cerebrales de acceso público”, añade Zeng. “Los investigadores en envejecimiento, neurodegeneración y genómica espacial pueden aprovechar este recurso de inmediato, acelerando el ritmo de descubrimiento mucho más allá de lo que un solo laboratorio podría lograr”.

¿Qué nos puede enseñar un atlas epigenético?

En primer lugar, los datos de metilación revelaron que los cambios de metilación relacionados con la edad eran más pronunciados en células no neuronales. El equipo descubrió que los elementos transponibles, a veces llamados «genes saltarines», pierden la metilación del ADN a medida que las células envejecen, lo que sugiere que los elementos genómicos normalmente silenciados se vuelven más activos en el cerebro envejecido. Los genes saltarines son secuencias repetitivas de ADN que constituyen aproximadamente la mitad del genoma humano, y su expresión puede provocar disfunción y deterioro relacionado con la edad. Este hallazgo concuerda con la idea de que los cambios epigenéticos pueden contribuir a la disfunción celular relacionada con el envejecimiento.

Los datos de confirmación de la cromatina revelaron cambios adicionales durante el envejecimiento. Cabe destacar que los investigadores lograron identificar un nuevo biomarcador del envejecimiento cerebral: mayor resistencia en los límites de los dominios de asociación topológica (TAD) y mayor accesibilidad en los sitios de unión CTCF relacionados. La enorme cantidad de información contenida en un genoma se organiza mediante TAD, que son simplemente fragmentos más pequeños de ADN que interactúan. CTCF es una proteína que se une a los límites en ambos extremos de los TAD, contribuyendo a su organización.

Llegó entonces el momento de incorporar los conocimientos de la transcriptómica espacial. Se utilizaron casi 900,000 células para rastrear las diferencias entre el envejecimiento en distintas regiones cerebrales y tipos celulares.

“Un mismo tipo de célula envejece de forma diferente según su ubicación; por ejemplo, las células no neuronales de la parte posterior del cerebro presentan mayor inflamación que las de la parte frontal”, afirma Zeng. “Estos datos subrayan la variabilidad del envejecimiento incluso entre el mismo tipo de célula, lo que enfatiza la importancia de la especificidad a nivel celular y regional del cerebro para comprender las complejidades del envejecimiento”.

¿Cómo ayudará este atlas a los científicos y a los pacientes?

El equipo ya ha obtenido información impresionante del conjunto de datos. Por ejemplo, desarrollaron métodos de aprendizaje profundo para predecir la expresión génica utilizando futuros datos epigenéticos multiómicos, sentando así las bases para el desarrollo futuro de un modelo virtual de envejecimiento cerebral. Y se avecinan nuevos descubrimientos interesantes.

El atlas ya está disponible en línea para que cualquiera lo use. Al poner este tipo de recursos a disposición de todos, los científicos esperan que sus hallazgos se aceleren gracias al poder de la colaboración global.

Otros autores y financiación

Otros autores incluyen a Wei Tian, ​​Anna Bartlett, Joseph Nery, Rosa Castanon, Julia Osteen, Nicholas Johnson, Wenliang Wang, Wubin Ding, Huaming Chen, Jordan Altshul, Mia Kenworthy, Cynthia Valadon, William Owens, Cindy Tatiana Báez-Becerra, Silvia Cho, Chumo Chen, Jackson Willier, Stella Cao, Jonathan Rink, Jasper Lee, Ariana Barcoma, Jessica Arzavala y Nora Emerson de Salk; Qiurui Zeng y Amit Klein de Salk y UC San Diego; Hanqing Liu de Salk y Harvard; Zhanghao Wu de UC Berkeley; Maria Luisa Amaral, Yuru Song y Nathan Zemke de UC San Diego; y Yuancheng Ryan Lu del Instituto Whitehead.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (5R01AG066018-05, RRID: SCR_014839, CCSG P30 CA014195, S10-OD023689, S10 OD034268) y el Instituto Médico Howard Hughes.

DOI: 10.1101/2025.04.21.648266