Welche Veränderungen treten im alternden Gehirn auf?

11. März 2026

Welche Veränderungen treten im alternden Gehirn auf?

Wissenschaftler des Salk Institute erstellen einen Atlas zelltypspezifischer epigenetischer Veränderungen, die im Gehirn von Mäusen im Alter auftreten, um die Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen besser zu verstehen.

11. März 2026

• Highlights
• Salk-Forscher erstellen epigenetischen Atlas zelltypenspezifischer Veränderungen im Gehirn alternder Mäuse
• Der Atlas stellt acht verschiedene Hirnregionen und 36 verschiedene Zelltypen dar und zeigt deutliche epigenetische Unterschiede, die mit unterschiedlichen Altersstufen verbunden sind.
• Die neue Ressource – öffentlich verfügbar auf Amazon Web Services – kann verwendet werden, um altersbedingte Beiträge zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und ALS aufzudecken.

LA JOLLA – Neurodegenerative Erkrankungen betreffen weltweit mehr als 57 Millionen Menschen. Es wird erwartet, dass die Inzidenz dieser Krankheiten, von Alzheimer über Parkinson bis ALS und darüber hinaus zugenommen hat. doppelt alle 20 Jahre. Obwohl Wissenschaftler wissen, dass das Altern ein Hauptrisikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen ist, bleiben die genauen Mechanismen, die den Einfluss des Alterns erklären, unklar.

Ein wesentlicher mechanistischer Einfluss auf das Altern ist epigenetische Veränderung die Art und Weise, wie kleine chemische Markierungen auf unserem genetischen Grundcode im Laufe der Zeit wechseln, um die Genexpression zu verändern. Forscher des Salk Instituts erstellten den bisher umfassendsten Einzelzell-Atlas epigenetischer Veränderungen im alternden Gehirn von Mäusen und zeigten, wie sich DNA-Methylierung, Genomstruktur und Genaktivität über Hirnregionen und Zelltypen hinweg verändern. Der neue Atlas repräsentiert acht Hirnregionen und 36 verschiedene Gehirnzelltypen, mit über 200.000 Einzelzellen, die mittels Methylierungs- und Chromatin-Konformations-Assays untersucht wurden, sowie fast 900.000 Zellen, die mittels räumlicher Transkriptomik erfasst wurden.

Der Atlas hat bereits deutliche epigenetische Unterschiede zwischen verschiedenen Altersgruppen aufgedeckt und es Forschern ermöglicht, neuartige Deep-Learning-Modelle zu entwickeln, die altersbedingte Genexpressionsveränderungen vorhersagen. Veröffentlicht in Zelle Am 11. März 2026 ist der Atlas nun öffentlich zugänglich unter Amazon Web Services (AWS) und Gene Expression Omnibus (GEO), wo es als wichtiger Referenzrahmen für die Interpretation von Datensätzen des menschlichen Gehirns dienen wird, einschließlich derjenigen, die vom National Institute of Health mit Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Initiative.

“Altersbedingte Veränderungen im Gehirn, insbesondere in für Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Emotionen und motorische Funktionen wichtigen Regionen, beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich”, sagt Co-Korrespondenzautor Joseph Ecker, PhD, Professor und Inhaber des Salk International Council Chair in Genetik am Salk sowie Investigator des Howard Hughes Medical Institute. “Indem wir abbilden, wie sich das Epigenom über einzelne Gehirnzelltypen hinweg ändert, während Tiere altern, haben wir nun einen Rahmen, um zu verstehen, wie das Altern das Gehirn auf molekularer Ebene verändert. Diese Ressource sollte Forschern helfen, Mechanismen zu identifizieren, die zu neurodegenerativen Erkrankungen beitragen.”

Was wissen wir über das alternde Gehirn?

Mit dem Alter kommen vier molekulare Kennzeichen: chronische Entzündungen, mitochondriale Dysfunktion, Genominstabilität und epigenetische Veränderungen. Jüngste Erkenntnisse haben das Epigenom als Haupttreiber der physiologischen Alterung identifiziert. Und eine Art epigenetischer Veränderung, die Methylierung, wurde mit neuronaler Funktion, Verhalten und Krankheit in Verbindung gebracht. Wenn es Wissenschaftlern gelänge, die Zusammenhänge zwischen Methylierungsveränderungen und nachteiligen altersbedingten Folgen aufzuzeigen, könnten sie beginnen, Lösungen zu entwickeln, die diese Veränderungen rückgängig machen und die Gesundheit wiederherstellen.

Aber die Erzeugung nützlicher Methylierungsdaten ist nicht so einfach, wie wenige Gehirnzellen zu entnehmen und allgemeine Schlussfolgerungen zu ziehen. Das Gehirn hat viele verschiedene Regionen und Zelltypen, die jeweils berücksichtigt werden müssen, um ein vollständiges Bild dessen zu erhalten, was vor sich geht.

“Das Gehirn ist so stark vernetzt, mit verschiedenen Regionen, die unterschiedliche Funktionen steuern, und altert auf zellulärer Ebene unterschiedlich schnell”, sagt der Ko-korrespondierende Autor Margarita Behrens, PhD, ein Forschungsprofessor am Salk. “Wir können sehen, wie vernetzt das Gehirn bei Erkrankungen wie Parkinson ist, wo der Tod einer Neuronenpopulation zu einer Fehlfunktion des gesamten Schaltkreises führt und dann zu den Zittern und kognitiven Effekten, die wir bei Patienten sehen. Die Bedeutung eines zelltypspezifischen Verständnisses des Alterns wird also granulareres Wissen liefern, das die therapeutischen Möglichkeiten erweitert.”

Was ist ein epigenetischer Atlas?

Die Massenanalyse von Gehirnzellen verliert die spezifische Zelltypinformation, was die Einzelzellanalyse zu einem mächtigen Werkzeug macht. Daher haben es sich die Forscher vom Salk Institute zur Aufgabe gemacht, den bisher umfassendsten Datensatz zur Einzelzell-Multiomik-Bildgebung des Gehirns zu erstellen. Zusätzlich zur Methylierung untersuchten sie einen weiteren genregulierenden Mechanismus, die Chromatin-Konformation – die 3D-Form des Genoms. Sie nutzten auch modernste räumliche Transkriptomik-Technologie, um die Genexpression abzubilden und dabei den räumlichen Kontext im entnommenen Hirngewebe zu erhalten.

“Was diese Arbeit vor allem innovativ macht, ist ihre räumliche Dimension”, erklärt Erstautor Qiurui Zeng, ein Doktorand im Labor von Ecker. “Die räumliche Auflösung zeigt, welche Regionen und lokalen Mikroumgebungen am anfälligsten für Alterung sind, wie sich die Zusammensetzung von Zelltypen über Gehirnareale hinweg im Laufe der Zeit verschiebt und wie benachbarte Zellen die Alterungstrajektorien anderer beeinflussen können. Das Ausmaß des räumlichen Datensatzes – fast 900.000 räumliche Transkriptom-Zellen – ist an sich beispiellos für eine Längsschnitt-Alterungsstudie.”

Mithilfe eines Mausmodells des Alterns sammelte das Team Methylierungsdaten von 132.551 einzelnen Gehirnzellen und simultane Methylierungs-Chromatin-Konformationsdaten von 72.666 Gehirnzellen. Zusammen repräsentierten sie 36 Hauptzelltypen. Dieser Datensatz wurde im Dezember 2025 vollständig auf AWS und GEO veröffentlicht. Das Hosting dieses riesigen Datensatzes von fast 900.000 räumlich aufgelösten Zellen auf AWS gewährleistet sowohl Zugänglichkeit als auch Unmittelbarkeit. Typischerweise erfordern derart massive Datenmengen erhebliche Rechenleistung für den Zugriff, aber Cloud-Hosting baut diese Infrastrukturbarrieren ab.

“Das AWS Open Data Programm übernimmt die Speicherkosten und platziert diesen Datensatz neben anderen wichtigen neurowissenschaftlichen Ressourcen wie dem Allen Brain Atlas und dem Seattle Alzheimer’s Disease Brain Cell Atlas, wodurch er Teil eines vernetzten Ökosystems öffentlich zugänglicher Gehirndaten wird”, fügt Zeng hinzu. “Forscher in den Bereichen Altern, Neurodegeneration und räumliche Genomik können sofort auf dieser Ressource aufbauen und so die Entdeckungsgeschwindigkeit erheblich steigern, weit über das hinaus, was ein einzelnes Labor erreichen könnte.”

Was kann uns ein epigenetischer Atlas lehren?

Zuerst zeigten die Methylierungsdaten, dass altersbedingte Methylierungsänderungen in nicht-neuronalen Zellen stärker ausgeprägt waren. Das Team stellte fest, dass transponierbare Elemente – auch ‘springende Gene’ genannt – mit zunehmendem Zellalter DNA-Methylierung verlieren, was darauf hindeutet, dass normalerweise stummgeschaltete genomische Elemente im alternden Gehirn aktiver werden. Springende Gene sind repetitive DNA-Sequenzen, die etwa die Hälfte des menschlichen Genoms ausmachen und deren Expression zu Fehlfunktionen und altersbedingtem Abbau führen kann. Dieser Befund steht im Einklang mit der Vorstellung, dass epigenetische Veränderungen zur altersbedingten zellulären Dysfunktion beitragen könnten.

Die Chromatin-Konformationsdaten zeigten weitere Veränderungen während des Alterns. Insbesondere konnten die Forscher einen neuen Biomarker für das Gehirnalter identifizieren: eine erhöhte Stärke an den Grenzen von topologisch assoziierten Domänen (TADs) und eine größere Zugänglichkeit an entsprechenden CTCF-Bindungsstellen. Die massive Menge an Informationen, die in einem Genom enthalten ist, wird mithilfe von TADs organisiert, bei denen es sich einfach um kleinere DNA-Abschnitte handelt, die zusammenarbeiten. CTCF ist ein Protein, das an den Grenzen von TADs an beiden Enden bindet und deren Organisation unterstützt.

Dann kam die Zeit, die Erkenntnisse der räumlichen Transkriptomik einzubringen. Fast 900.000 Zellen wurden verwendet, um Unterschiede zwischen dem Altern in verschiedenen Hirnregionen und Zelltypen zu verfolgen.

“Die gleiche Zellart altert je nach ihrem Standort unterschiedlich; beispielsweise zeigen nicht-neuronale Zellen im hinteren Teil des Gehirns mehr Entzündungen als die in den vorderen Teilen”, sagt Zeng. “Diese Daten unterstreichen wirklich die Variabilität des Alterns selbst bei gleicher Zellart und betonen die Bedeutung der Spezifität auf Zell- und Gehirnregionsebene, um die Komplexität des Alterns zu entschlüsseln.”

Wie wird dieser Atlas Wissenschaftlern und Patienten helfen?

Das Team hat bereits beeindruckende Einblicke aus dem Datensatz gewonnen. So wurden beispielsweise Deep-Learning-Methoden entwickelt, um die Genexpression mithilfe zukünftiger multiomischer epigenetischer Daten vorherzusagen, und damit die Grundlage für die zukünftige Entwicklung eines virtuellen Modells zur Alterung des Gehirns geschaffen. Weitere spannende Erkenntnisse sind auf dem Weg.

Der Atlas ist jetzt online verfügbar und kann von jedermann genutzt werden. Indem die Wissenschaftler solche Ressourcen für alle zugänglich machen, hoffen sie, ihre Erkenntnisse durch die Kraft globaler Zusammenarbeit zu beschleunigen.

Andere Autoren und Finanzierung

Weitere Autoren sind Wei Tian, Anna Bartlett, Joseph Nery, Rosa Castanon, Julia Osteen, Nicholas Johnson, Wenliang Wang, Wubin Ding, Huaming Chen, Jordan Altshul, Mia Kenworthy, Cynthia Valadon, William Owens, Cindy Tatiana Báez-Becerra, Silvia Cho, Chumo Chen, Jackson Willier, Stella Cao, Jonathan Rink, Jasper Lee, Ariana Barcoma, Jessica Arzavala und Nora Emerson vom Salk; Qiurui Zeng und Amit Klein vom Salk und der UC San Diego; Hanqing Liu vom Salk und Harvard; Zhanghao Wu von der UC Berkeley; Maria Luisa Amaral, Yuru Song und Nathan Zemke von der UC San Diego; und Yuancheng Ryan Lu vom Whitehead Institute.

Die Arbeit wurde durch die National Institutes of Health (5R01AG066018-05, RRID: SCR_014839, CCSG P30 CA014195, S10-OD023689, S10 OD034268) und das Howard Hughes Medical Institute unterstützt.

DOI: 10.1101/2025.04.21.648266