Reparación de células nerviosas después de una lesión y en enfermedades crónicas.

Reparación de células nerviosas después de una lesión y en enfermedades crónicas.

Los investigadores de Salk descubren que la proteína Mitf media la función de reparación en el sistema nervioso periférico de ratones, lo que ofrece una nueva diana terapéutica potencial

LA JOLLA—Cada año en los Estados Unidos hay más de 3 millones de casos de neuropatía periférica, en la que los nervios fuera del cerebro y la médula espinal se dañan y causan dolor y pérdida de sensibilidad en las áreas afectadas. La neuropatía periférica puede ocurrir por diabetes, lesiones, enfermedades genéticamente heredadas, infecciones y más. Los científicos de Salk han descubierto ahora en ratones un mecanismo para reparar los nervios dañados durante la neuropatía periférica. Descubrieron que la proteína Mitf ayuda a activar la función reparadora de las células de Schwann especializadas del sistema nervioso.

Los resultados, publicados en Cell Reports el 28 de noviembre de 2023, tienen el potencial de inspirar nuevas terapias que refuercen la función de reparación y curen la neuropatía periférica.

"Queríamos saber qué mecanismos controlan la respuesta al daño en los nervios periféricos en diversas condiciones, como traumatismos agudos, trastornos genéticos o enfermedades degenerativas", dice el autor principal, el profesor samuel pff. "Descubrimos que las células de Schwann, que son células especiales de los nervios que protegen y sostienen los axones de las neuronas, entran en su estado de reparación debido a una vía mediada por la proteína Mitf".

El sistema nervioso periférico está formado por todos los nervios que se ramifican desde el cerebro y la médula espinal para darnos sensaciones en todo el cuerpo. Hay muchos tipos de células en los nervios periféricos, pero Pfaff y su equipo se centran en comprender las neuronas, que transmiten información por todo el sistema nervioso, y las células de Schwann, que protegen las neuronas sanas y reparan las dañadas.

La capacidad del sistema nervioso periférico para reparar daños es notable si se tiene en cuenta que el sistema nervioso central, formado por el cerebro y la médula espinal, no es capaz de reparar daños. Sin embargo, los mecanismos que orquestan esta hazaña siguen siendo poco comprendidos.

Para desentrañar cómo se diferencian las células de Schwann para comenzar a reparar el daño a los nervios periféricos, los investigadores observaron modelos de ratón con la enfermedad de Charcot Marie Tooth (CMT), un tipo de neuropatía hereditaria.

"Al iniciar este proyecto, pensé que cuando se tiene un trastorno genético de degeneración nerviosa, las células mueren y la recuperación no es posible", dice la primera autora Lydia Daboussi, ex investigadora postdoctoral en el laboratorio de Pfaff y actual profesora asistente en UC Los Ángeles. . "Pero nuestros hallazgos muestran que Mitf activa programas genéticos que reparan parte del daño causado en esos escenarios de enfermedades crónicas, y cuando se desactivan esos programas, los síntomas de la enfermedad empeoran".

En ratones con CMT, los investigadores notaron que las células de Schwann que completaban las reparaciones tenían altos niveles de Mitf en sus núcleos, donde se almacenan las instrucciones genéticas sobre cómo ser una célula de Schwann y cómo realizar las reparaciones.

Tras investigar esta relación entre las células de Mitf y Schwann, descubrieron que Mitf estaba en el citoplasma de las células de Schwann hasta que detectó daño neuronal. Luego, el daño llevó a Mitf a trasladarse del citoplasma de la célula al núcleo, donde dirigiría a la célula de Schwann a realizar reparaciones.

Para validar la importancia de Mitf en la creación de células de Schwann reparadoras, los investigadores eliminaron Mitf por completo. En casos tanto de trauma como de CMT, la reparación de los nervios se detuvo en ausencia de Mitf, lo que demuestra que Mitf es necesario para la reparación y regeneración de los nervios periféricos.

Según Daboussi, Mitf actúa como un extintor de incendios. Siempre ahí, sentado en la celda de Schwann, pasando desapercibido hasta que se produce el daño. Y cuando se produce ese daño, Mitf está listo para funcionar e inmediatamente activa las funciones de reparación de la celda.

Lo más sorprendente, señaló Pfaff, fue que Mitf estuviera orquestando estas reparaciones durante una enfermedad crónica como la CMT.

"Aprovechar los programas de reparación de células de Schwann tiene un gran potencial en el tratamiento de enfermedades crónicas", dice Pfaff, también presidente Benjamin H. Lewis de Salk. “Es posible que con terapias dirigidas podamos hacer que más células de Schwann reparen el daño a los nervios periféricos y completar esas reparaciones en casos crónicos. Además, ahora que comprendemos mejor los mecanismos de reparación, podemos ver si también es posible iniciar reparaciones en el tronco del encéfalo y la médula espinal”.

En el futuro, los investigadores quieren analizar más específicamente la neuropatía diabética, la afección de neuropatía periférica más común. También esperan explorar terapias que refuercen esta vía de reparación para crear más células de Schwann programadas para reparar el daño, independientemente de si la fuente es un trauma, la genética o el desarrollo a lo largo del tiempo.

Otros autores incluyen a Giancarlo Costaguta, Miriam Gullo, Nicole Jasinski, Veronica Pessino, Brendan O'Leary, Karen Lettieri y Shawn Driscoll de Salk.

El trabajo fue apoyado por Sol Goldman Charitable Trust, Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health (subvenciones NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 014195, S10 OD023427, S10 OD026929, 1 RO1 NS123160-01), un George E. Hewitt Fellowship, Salk Women & Science Fellowship y Jonas Salk Fellowship.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113282