La proteína supresora de tumores se dirige al cáncer de hígado

La proteína supresora de tumores se dirige al cáncer de hígado

El científico de Salk que descubrió el "interruptor de encendido" para el cáncer ayuda a encontrar un mecanismo que lo apaga

LA JOLLA—Científicos del Instituto Salk, junto con investigadores de la Universidad de Basilea y el Hospital Universitario de Basilea en Suiza, descubrieron una proteína llamada LHPP que actúa como un interruptor molecular para detener el crecimiento descontrolado de células en el cáncer de hígado. El supresor de tumores, que podría ser útil como biomarcador para ayudar a diagnosticar y monitorear el tratamiento del cáncer de hígado, también podría ser relevante para otros tipos de cáncer. El trabajo apareció impreso en la revista Naturaleza el 29 de marzo de 2018, y se suma al creciente cuerpo de conocimiento sobre los procesos celulares que promueven o previenen el cáncer.

"Creo que hemos descubierto un nuevo mecanismo de control para las proteínas celulares que, cuando se interrumpe, podría ser un impulsor del cáncer", dice Tony Hunter, profesor de la Sociedad Estadounidense del Cáncer de Salk y autor del nuevo artículo. "Es emocionante porque ofrece la posibilidad de nuevas terapias o nuevos diagnósticos para un cáncer que es básicamente intratable, el cáncer de hígado, y potencialmente también para otros".

Hunter es conocido por su descubrimiento de 1979 de un proceso de señalización molecular llamado fosforilación de tirosina. En este proceso, las proteínas llamadas quinasas unen el fosfato químico, como una nota adhesiva, al aminoácido tirosina en las proteínas objetivo. Pero, cuando es disfuncional, la fosforilación de tirosina también puede activar el crecimiento celular descontrolado que conduce al cáncer. El avance de Hunter abrió la puerta al desarrollo de una nueva clase de productos farmacéuticos contra el cáncer llamados inhibidores de la tirosina quinasa, incluido el medicamento contra la leucemia Gleevec, que salva vidas.

Desde entonces, el laboratorio de Hunter ha seguido estudiando el proceso de fosforilación, no solo en términos de agregar fosfatos (a través de quinasas o "interruptores de encendido") sino también de eliminarlos (a través de proteínas llamadas fosfatasas o "interruptores de apagado"). En 2015, su equipo desarrolló un anticuerpo para identificar y estudiar los fosfatos unidos a otro aminoácido llamado histidina.

En el nuevo trabajo, el equipo internacional, dirigido por el profesor Michael Hall de Biozentrum, Universidad de Basilea, examinó estos interruptores en un modelo de ratón de la forma más común de cáncer de hígado primario: el carcinoma hepatocelular. Para comparar las células tumorales con las células normales, el equipo analizó más de 4,000 proteínas en tejido hepático sano y enfermo. Al final, se destacaron tres proteínas: las histidina quinasas NME1 y NME2 estaban elevadas en las células tumorales, y la histidina fosfatasa LHPP sospechosa era deficiente.

"Es sorprendente que la LHPP esté presente en el tejido sano y completamente ausente en el tejido tumoral", dice Sravanth Hindupur, investigadora postdoctoral de la Universidad de Basilea y primera autora del artículo. Eso les dio a los investigadores una pista para explorar la fosforilación de histidina como un posible objetivo del cáncer. De hecho, encontraron que los niveles de proteína fosforilada en histidina eran significativamente más altos en el tejido tumoral que en el tejido hepático normal.

NME1 y NME2 son histidina quinasas conocidas y se sospechaba que LHPP era una histidina fosfatasa. Con más experimentos, el equipo verificó que la LHPP no solo es una histidina fosfatasa, sino que también es un supresor de tumores, esencialmente un interruptor de "apagado" para el cáncer. La reintroducción de LHPP en el hígado de los ratones modelo destinados a desarrollar tumores evitó la formación de tumores.

Cuando los investigadores examinaron a continuación muestras de tumores hepáticos humanos, encontraron un patrón similar: los niveles de NME1 y 2 eran altos y el LHPP era bajo en comparación con el tejido hepático sano. Además, la base de datos Cancer Genome Atlas, una colección de secuencias de ARN obtenidas de diferentes cánceres humanos, mostró que una fracción significativa de los cánceres de hígado humanos tienen niveles bajos de LHPP y que tanto la gravedad de la enfermedad como la esperanza de vida están correlacionadas con los niveles de LHPP.

"Los paralelismos entre la fosforilación de tirosina y la fosforilación de histidina son lo que realmente me interesó en el proyecto", agrega Hunter. “Si esto puede usarse como una vía terapéutica, no lo sé. Pero el hecho de que pueda ser tan relevante para la enfermedad me motiva”.

Otros autores incluyeron: Marco Colombi, Yakir Guri, Marion Cornu, Charles Betz, Suzette Moses y Paul Jenoe de la Universidad de Basilea; Stephen R. Fuhs, anteriormente de Salk y Kevin Adam de Salk; y Mathias S. Matter, Salvatore Piscuoglu, Charlotte KY Ng, Luca Quagliata, Luigi M. Terracciano y Markus H. Heim del University Hospital Basel.

El trabajo fue financiado por la Fundación Nacional Suiza, el Servicio de Salud Pública de EE. UU., la Fundación Louis Jeantet, SystemsX.ch y el Consejo Europeo de Investigación.