Primeras células inmunoevasoras creadas para tratar la diabetes tipo 1

Primeras células inmunoevasoras creadas para tratar la diabetes tipo 1

Los investigadores de Salk desarrollan células humanas trasplantables que producen insulina y controlan el azúcar en la sangre sin inmunosupresores en modelos de ratón

LA JOLLA—Los científicos del Instituto Salk lograron un gran avance en la búsqueda de un tratamiento seguro y eficaz para la diabetes tipo 1, una enfermedad que afecta a aproximadamente 1.6 millones de estadounidenses con un costo de $14.4 millones al año.

Usando tecnología de células madre, los investigadores de Salk generaron los primeros grupos de células pancreáticas productoras de insulina humana capaces de evadir el sistema inmunológico, como se detalla en la revista. Naturaleza el 19 de agosto de 2020. Estos grupos de células "inmunes protegidas" controlaron la glucosa en sangre sin medicamentos inmunosupresores en ratones, una vez trasplantados en el cuerpo.

“La mayoría de los diabéticos tipo 1 son niños y adolescentes”, dice el profesor Salk ronald evans, autor principal y titular de la Cátedra March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo. “Esta es una enfermedad históricamente difícil de manejar con medicamentos. Esperamos que la medicina regenerativa, en combinación con la protección inmunológica, pueda marcar una diferencia real en el campo al reemplazar las células dañadas con grupos de células similares a islotes humanos generados en laboratorio que producen cantidades normales de insulina bajo demanda”.

La diabetes tipo 1 es una condición de por vida que es difícil de manejar, incluso con dispositivos automatizados que administran insulina para regular el azúcar en la sangre. Los trasplantes de islotes beta pancreáticos (grupos de células que producen insulina y otras hormonas) del tejido de un donante pueden proporcionar una cura, pero requieren que los pacientes tomen medicamentos inmunosupresores de por vida, lo que conlleva riesgos graves. Durante décadas, los investigadores han buscado una mejor manera de reponer las células pancreáticas perdidas. Ahora, el trasplante sin dispositivo de células productoras de insulina como estas nos acerca un paso más a curar la enfermedad, según el laboratorio.

En un estudio previo, el laboratorio de Evans superó un impedimento en el campo, en el que las células similares a beta derivadas de células madre producían insulina, pero no eran funcionales. Las células no liberaron insulina en respuesta a la glucosa, ya que simplemente tenían poca potencia, según Evans. Su equipo descubrió un interruptor genético llamado ERR-gamma que, cuando se activa, "carga turbo" las células.

“Cuando agregamos ERR-gamma, las células tienen la energía que necesitan para hacer su trabajo”, dice Michael Downes, científico sénior del personal de Salk y coautor de ambos estudios. “Estas células son sanas y robustas y pueden administrar insulina cuando detectan niveles altos de glucosa”.

Una parte crítica del nuevo estudio fue desarrollar una forma de cultivar células similares a beta en un entorno tridimensional que se aproxime al páncreas humano. Esto le dio a las células una propiedad similar a un islote. Es importante destacar que el equipo descubrió que una proteína llamada WNT4 podía activar el interruptor de maduración impulsado por ERR-gamma. Esta combinación de pasos generó grupos de células funcionales que imitan a los islotes humanos: los llamados organoides similares a islotes humanos (HILO).

A continuación, el equipo abordó el complejo problema del rechazo inmunitario. Los trasplantes de tejido normal requieren terapias inmunosupresoras de por vida para proteger el tejido del ataque del sistema inmunitario; sin embargo, estas terapias también aumentan el riesgo de infecciones. Inspirándose en los éxitos de los medicamentos de inmunoterapia para el cáncer, el equipo demostró inicialmente que la proteína de punto de control PD-L1 protegía a las células trasplantadas. "Al expresar PD-L1, que actúa como un bloqueador inmunológico, los organoides trasplantados pueden esconderse del sistema inmunológico", dice el primer autor Eiji Yoshihara, ex científico del laboratorio.

Luego, Yoshihara desarrolló un método para inducir PD-L1 en HILO con pulsos cortos de la proteína interferón gamma. Cuando se trasplantaron a ratones diabéticos, estos HILO inmunoevasivos proporcionaron un control sostenido de la glucosa en sangre en ratones diabéticos con sistemas inmunológicos saludables.

“Este es el primer estudio que muestra que se pueden proteger los HILO del sistema inmunitario sin manipulación genética”, explica Downes. “Si somos capaces de desarrollar esto como una terapia, los pacientes no necesitarán tomar medicamentos inmunosupresores”.

Es necesario realizar más investigaciones antes de que este sistema pueda avanzar a ensayos clínicos. Los organoides trasplantados deben probarse en ratones durante períodos de tiempo más largos para confirmar que sus efectos son duraderos. Se necesita hacer más trabajo para garantizar que también sean seguros para usar en humanos. “Ahora tenemos un producto que potencialmente podría usarse en pacientes sin requerir ningún tipo de dispositivo”, concluye Evans.

Otros investigadores del artículo fueron Carolyn O'Connor, Emanuel Gasser, Zong Wei, Tae Gyu Oh, Tiffany W. Tseng, Dan Wang, Fritz Cayabyab, Yang Dai, Ruth T. Yu y Annette R. Atkins de Salk y Christopher Liddle. del Instituto Westmead para la Investigación Médica y la Escuela de Medicina de Sydney en Australia.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto de Medicina Regenerativa de California subvención DISC2-11175, Institutos Nacionales de Salud subvención 1RO1DK120480-01, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, a Evans. Liddle y Downes fueron financiados por subvenciones del Proyecto del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia. Yoshihara recibió el apoyo de una subvención DRC P&F. Gracias también a Steven y Lisa Altman por apoyar el laboratorio.

DOI: 10.1038 / s41586-020, 2631-z

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