Nuevo papel para un impulsor de cánceres metastásicos

Nuevo papel para un impulsor de cánceres metastásicos

Los científicos de Salk descubren el mecanismo de un gen para orientar mejor la terapia contra el cáncer

LA JOLLA—Los cánceres metastásicos de ovario, próstata y mama son notoriamente difíciles de tratar y, a menudo, mortales. Ahora, los investigadores del Instituto Salk han revelado un nuevo papel para la proteína CDK12. Los hallazgos fueron publicados en la versión impresa de Genes y desarrollo de abril 1, 2019.

"Aproximadamente del 3 al 5 por ciento de los cánceres de próstata, ovario y mama contienen mutaciones en el gen CDK12, y estudios recientes han demostrado que este subconjunto responde de manera única a los medicamentos de inmunoterapia, mientras que la mayoría de estos cánceres no responden", dice el profesor Salk. Katherine jones, autor principal del artículo. "Esto sugiere que, para la mayoría de estos cánceres que carecen de una mutación de CDK12, los inhibidores químicos de CDK12 podrían usarse para hacer que el cáncer sea más fácil de eliminar con medicamentos de quimioterapia y potencialmente más sensible a los tratamientos de inmunoterapia". Los resultados sugieren que podría ser un objetivo farmacológico para muchos tipos de cáncer que se han diseminado por todo el cuerpo.

Al analizar el papel de CDK12 en la protección de las células contra la quimioterapia, el equipo descubrió un nuevo grupo de genes controlados por CDK12, incluidos muchos genes regulados por otra proteína llamada mTORC1, que controla el metabolismo de las células cancerosas. Y aunque CDK12 se encuentra predominantemente en el núcleo de la célula, funciona con mTORC1 para controlar el proceso de traducción, un paso importante en la creación de una nueva proteína dentro de la célula.

"CDK12 es un gen identificado recientemente que controla la expresión de los genes necesarios para la reparación del ADN, pero su mecanismo y función detallados recién comienzan a explorarse", dice el primer autor Seung Choi, ex científico del personal y actual colaborador de investigación de Salk. “Por lo tanto, si se inhibe CDK12, la célula no puede reparar el ADN de manera eficiente y las células son más propensas a morir en respuesta a la quimioterapia. Queríamos entender cómo CDK12 podría estar involucrado en el cáncer para avanzar en las opciones de tratamiento del cáncer”.

En colaboración con el laboratorio de Salk Professor Alan Saghatelian, el equipo pudo identificar genes específicos que estaban regulados por CDK12 a nivel de traducción. Se descubrió que CDK12 controla varios cientos de genes de esta nueva forma, muchos de los cuales están relacionados con el crecimiento de células cancerosas.

Para sorpresa de los investigadores, muchos de los otros genes regulados por CDK12 recientemente identificados eran críticos para la división celular (mitosis). Los estudios de imágenes de microscopía realizados por Seongjae Kim, becario postdoctoral en Salk, revelaron que CDK12 ayudó a que los cromosomas se condensaran y luego se separaran para convertirse en dos células distintas. Este papel de CDK12 en la expresión de toda una red de genes necesarios para la mitosis era completamente desconocido.

“Hemos descubierto una nueva vía de traducción que nadie sabía que existía, que es utilizada por muchos de los factores que intervienen en la división celular, específicamente, en la separación de los cromosomas”, dice Jones, quien ocupa la cátedra Edwin K. Hunter en el Laboratorio de Biología Normativa. “Esta nueva información sobre el papel de CDK12 nos ayuda a comprender cómo se desorganizan las células cancerosas y también cómo los inhibidores químicos de CDK12 podrían ayudar a eliminar las células cancerosas. Los hallazgos sugieren que los inhibidores dirigidos a CDK12 también podrían bloquear partes de la vía mTOR y crear sinergias con los inhibidores de mTOR o los inhibidores mitóticos que son componentes importantes de las terapias actuales”.

Los científicos ahora están estudiando cómo se inhibe CDK12 en las células normales, lo que podría sugerir nuevos enfoques para bloquear la actividad de CDK12 en la terapia de células cancerosas metastásicas.

Otros autores incluyeron a Thomas F. Martinez, Seongjae Kim, Cynthia Donaldson, Maxim N. Shokhirev y Alan Saghatelian.

El trabajo fue financiado por The Jean Hahn Hardy Fellowship, Salk Alumni Fellowship, Pioneer Fund Scholar Awards, National Institutes of Health (NRSA F32GM123685, 5R01HD092215 y R01CA125535).

DOI: 10.1101/gad.322339.118