Microproteínas misteriosas tienen implicaciones importantes para la enfermedad humana

Microproteínas misteriosas tienen implicaciones importantes para la enfermedad humana

Científicos de Salk descubren cómo la microproteína PIGBOS podría ser un objetivo para el cáncer

LA JOLLA—A medida que mejoran las herramientas para estudiar biología, los investigadores comienzan a descubrir detalles sobre las microproteínas, pequeños componentes que parecen ser clave para algunos procesos celulares, incluidos los relacionados con el cáncer. Las proteínas están formadas por cadenas de aminoácidos unidos y la proteína humana promedio contiene alrededor de 300 aminoácidos. Mientras tanto, las microproteínas tienen menos de 100 aminoácidos.

Una de esas microproteínas es la microproteína de 54 aminoácidos llamada PIGBOS, que los científicos de Salk demostraron recientemente que contribuye a mitigar el estrés celular. El trabajo, publicado el 25 de octubre de 2019, en la revista Nature Communications, indica que PIGBOS podría ser un objetivo para la enfermedad humana.

“Este estudio es emocionante porque el estrés celular es importante en varias enfermedades diferentes, incluido el cáncer y la neurodegeneración”, dice el profesor Salk. Alan Saghatelian, coautor correspondiente del estudio. "Al comprender los mecanismos detrás de estas enfermedades, creemos que tendremos una mejor oportunidad de tratarlas".

El estudio comenzó cuando el investigador postdoctoral de Salk y primer autor Qian Chu detectó PIGBOS en las mitocondrias, pequeños orgánulos que impulsan importantes funciones celulares. Chu se preguntó cuál podría ser el papel de PIGBOS. Sabía que no sería fácil encontrar la respuesta. Los investigadores habían observado previamente el gen que podría codificar PIGBOS, pero nadie sabía dónde encontrar la proteína o qué hacía en las células.

Fue entonces cuando el equipo se puso en contacto con el coautor correspondiente. Mansión Uri, director de la Instalación central de biofotónica avanzada de Waitt en Salk. El equipo de Manor usa herramientas como etiquetas de proteínas fluorescentes para localizar proteínas y ver qué están haciendo en las células.

“Solo ahora tenemos realmente las herramientas sofisticadas para investigar las interacciones entre las proteínas y ver cómo funcionan y cómo se regulan”, dice Manor.

Pero Manor se topó con un obstáculo cuando trató de adjuntar una etiqueta común, llamada proteína fluorescente verde (GFP), a PIGBOS. La microproteína era demasiado pequeña en relación con el tamaño de GFP. El equipo de Manor resolvió este problema probando un enfoque menos común llamado GFP dividido, donde fusionaron solo una pequeña parte de GFP, llamada hebra beta, con PIGBOS.

Por fin, los investigadores pudieron ver PIGBOS y estudiar cómo interactuaba con otras proteínas. Mientras mapeaban la ubicación de PIGBOS, se dieron cuenta de que se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, preparada para hacer contacto con proteínas en otros orgánulos. Se sorprendieron al ver que PIGBOS interactuaba con una proteína llamada CLCC1, que es parte de un orgánulo llamado retículo endoplásmico (RE).

"PIGBOS es como una conexión para unir las mitocondrias y la sala de emergencias", dice Chu. "No habíamos visto eso antes en las microproteínas, y es raro solo en las proteínas normales".

Los investigadores encontraron que PIGBOS en realidad se comunica con CLCC1 para regular el estrés en la sala de emergencias. Sin PIGBOS, es más probable que el ER experimente estrés, lo que conduce a una cadena de eventos en los que la célula intenta eliminar las proteínas dañinas deformes (llamada respuesta de proteína desplegada). Si la célula no logra deshacerse de estas proteínas, iniciará una secuencia de autodestrucción y morirá.

Los científicos no esperaban ver un papel de una proteína mitocondrial en la respuesta de la proteína desplegada. Esta nueva comprensión de PIGBOS abre la puerta a futuras terapias que pueden atacar el estrés celular.

“En el futuro, podríamos considerar cómo PIGBOS está involucrado en enfermedades como el cáncer”, dice Chu. “En pacientes con cáncer, la sala de emergencias está más estresada que en una persona normal, por lo que la regulación del estrés de la sala de emergencias podría ser un buen objetivo”.

Los investigadores están interesados ​​en estudiar las funciones de otras proteínas mitocondriales en el estrés del RE y en explorar cómo funciona PIGBOS en un modelo animal. El equipo también está avanzando en la caracterización de la amplia biblioteca de microproteínas que pueden ser cruciales en biología celular.

“Las microproteínas representan un campo incipiente”, dice Saghatelian. “Pero creo que este trabajo realmente ha impactado nuestra comprensión del impacto que las microproteínas pueden tener en la bioquímica y la biología celular”.

Manor agrega: “PIGBOS representa una de un conjunto limitado de microproteínas que cualquiera se ha esforzado por caracterizar. Y he aquí que en realidad tiene un papel muy importante”.

Otros autores del estudio incluyeron a Thomas F. Martinez, Sammy Weiser Novak, Cynthia J. Donaldson, Dan Tan, Joan M. Vaughan, Tina Chang, Jolene K. Diedrich, Leo Andrade, Andrew Kim y Tong Zhang de Salk.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (R01GM102491, P30 014195, NS072031, P30 CA014195), la subvención de Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, Dr. Frederick Paulsen Presidente/Ferring Pharmaceuticals, la Fundación George E. Hewitt para la Investigación Médica, la Fundación Anderson, la Fundación Waitt y una beca F32 de los Institutos Nacionales de Salud (GM123685) y una Beca Pioneer.

DOI: 10.1038 / s41467-019, 12816-z