El fármaco para la diabetes tiene implicaciones amplias e inesperadas para
el envejecimiento saludable

Medicamento para la diabetes tiene amplias e inesperadas implicaciones para el envejecimiento saludable

Los científicos descubren múltiples mecanismos en el trabajo en metformina, un fármaco ampliamente utilizado para la diabetes

LA JOLLA—La metformina es el fármaco para la diabetes tipo 2 más recetado, pero los científicos aún no saben completamente cómo funciona para controlar los niveles de azúcar en la sangre. En un esfuerzo de colaboración, investigadores del Instituto Salk, el Instituto de Investigación Scripps y el Colegio Médico Weill Cornell han utilizado una tecnología novedosa para investigar por qué funciona tan bien. Los hallazgos, que identificaron una cantidad sorprendente de "interruptores" bioquímicos para varios procesos celulares, también podrían explicar por qué se ha demostrado que la metformina prolonga la vida y la salud en estudios recientes. La obra fue publicada en Cell Reports de diciembre 3, 2019.

"Estos resultados nos brindan nuevas vías para explorar con el fin de comprender cómo funciona la metformina como medicamento para la diabetes, junto con sus efectos que prolongan la salud", dice el profesor. Rubén Shaw, coautor correspondiente del artículo y director del Centro de Cáncer designado por el NCI de Salk. “Estos son caminos que ni nosotros, ni nadie más, habríamos imaginado”.

Anteriormente, la única vía bioquímica que se sabía que se activaba con la metformina era la vía AMPK, que Shaw descubrió detiene el crecimiento celular y cambia el metabolismo cuando los nutrientes son escasos, como puede ocurrir en el cáncer. Pero los científicos creían que podrían estar involucradas más vías además de la AMPK.

Los científicos desarrollaron una nueva plataforma de detección para examinar las quinasas, las proteínas que transfieren grupos fosfato, que son interruptores críticos de encendido/apagado en las células y que la metformina puede cambiar rápidamente. Usando esta tecnología, los investigadores pudieron decodificar cientos de eventos regulatorios de "cambio de interruptor" que podrían afectar el envejecimiento saludable.

“Ser asesorado por John Yates, uno de los principales investigadores de espectrometría de masas del mundo, y Reuben Shaw, un experto en el campo del metabolismo, me permitió desarrollar y aplicar una tecnología novedosa a una pregunta biológica crítica: ¿Qué vías están reguladas? por metformina en el hígado?” dice Ben Stein, primer autor y asociado postdoctoral en Weill Cornell Medical College.

Los resultados revelaron que la metformina activa vías y cinasas inesperadas, muchas de ellas independientes de la AMPK. Dos de las quinasas activadas se denominan proteína quinasa D y MAPKAPK2. Estas quinasas son poco conocidas, pero se sabe que tienen alguna relación con el estrés celular, lo que podría conectarlas con los efectos de prolongación de la vida y la salud observados en otros estudios. De hecho, la metformina se está probando actualmente en múltiples ensayos clínicos a gran escala como un fármaco que prolonga la duración de la vida y la salud, pero el mecanismo de cómo la metformina podría afectar la salud y el envejecimiento no ha sido claro. El estudio actual indica que la proteína quinasa D y MAPKAPK2 pueden ser dos actores en la provisión de estos efectos terapéuticos e identifica nuevos objetivos y procesos celulares regulados por AMPK que también pueden ser críticos para los efectos beneficiosos de la metformina.

“Nunca imaginamos que estas dos quinasas tendrían algo que ver con la metformina”, dice Shaw, titular de la cátedra William R. Brody. “Los resultados amplían nuestra comprensión de cómo la metformina induce un estrés leve que activa los sensores para restablecer el equilibrio metabólico, lo que explica algunos de los beneficios informados anteriormente, como el envejecimiento saludable prolongado en organismos modelo que toman metformina. Las grandes preguntas ahora son qué objetivos de la metformina pueden beneficiar la salud de todas las personas, no solo de los diabéticos tipo 2".

A continuación, los investigadores planean examinar con más detalle las nuevas vías de señalización que descubrieron para comprender mejor los efectos beneficiosos de la metformina.

Otros autores incluyeron a Kristina Hellberg, Ying S. Hu, Chien-Min Hung, Erin Q. Toyama, Debbie S. Ross y Björn F. Lillemeier de Salk; Diego Calzolari, Lin He y John R. Yates III del Instituto de Investigación Scripps; y Lewis C. Cantley de Weill Cornell Medical College.

El trabajo fue financiado por subvenciones NIH (R01-DK080425, R35-CA220538, P01-CA120964, R35 CA197588, P41-GM103533, R01-MH068770 y 1DP2GM105455-01), la Fundación NOMIS, la Fundación Waitt, la Fundación benéfica James B. Pendleton Trust, la Fundación George E. Hewitt para la Investigación Médica y la Sociedad Americana del Cáncer (122123-PF-12-029-01-TBE).