Mantener el potencial ilimitado de las células madre

Mantener el potencial ilimitado de las células madre

LA JOLLA—Las células madre embrionarias (ESC, por sus siglas en inglés) son la definición misma de estar llenas de potencial, dado que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Una vez que comienzan a recorrer un camino particular hacia un tipo de tejido, pierden su potencial ilimitado. Los científicos han estado tratando de entender por qué y cómo sucede esto para crear terapias regenerativas que puedan, por ejemplo, persuadir a las propias células de una persona para que reemplacen los órganos dañados o enfermos.

Científicos del Instituto Salk descubrieron un nuevo complejo proteico que frena a las células madre, permitiéndoles mantener su potencial indefinido. El nuevo complejo, denominado GBAF y detallado en Nature Communications el 3 de diciembre de 2018, podría proporcionar un objetivo futuro para la medicina regenerativa.

“Este proyecto comenzó como una exploración de la pluripotencialidad de las células madre embrionarias, que es esta propiedad que permite que las ESC se conviertan en todos los diferentes tipos de células del cuerpo”, dice Diana Hargreaves, profesor asistente en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular de Salk y autor principal del artículo. "Es muy importante saber cómo varias redes de genes controlan la pluripotencia, por lo que encontrar un complejo de proteínas previamente desconocido que desempeña un papel regulador tan importante fue muy emocionante".

Cada célula del cuerpo tiene el mismo conjunto de ADN, que contiene las instrucciones para crear todos los tipos de células posibles. Equipos de grandes complejos de proteínas (conocidos como remodeladores de cromatina) activan o silencian genes, dirigiendo una célula madre embrionaria por un camino particular. Al igual que un equipo de contratistas que planea renovar una casa, estos complejos de proteínas contienen diferentes subunidades, cuya combinación cambia la forma física del ADN y determina a qué genes se puede acceder para dirigir la célula para que se convierta, por ejemplo, en una célula pulmonar o cerebral. celúla.

El equipo de Hargreaves quería comprender mejor cómo se unen estas subunidades y cómo determinadas subunidades podrían dictar la función de un complejo. Entonces recurrieron a una proteína llamada BRD9, que se sabía que se asociaba con la familia BAF de remodeladores de la cromatina y se sospechaba que era una subunidad. El equipo aplicó un inhibidor químico de BRD9 a placas de células madre embrionarias y realizó una serie de experimentos para analizar exhaustivamente la pluripotencia de las células en relación con los cambios en la actividad del complejo BAF.

El grupo se sorprendió al descubrir que BRD9 actúa como un freno en el desarrollo de células madre embrionarias. Cuando BRD9 está funcionando, las células conservan su pluripotencia, mientras que cuando se inhibe su actividad, las células comienzan a pasar a la siguiente etapa de desarrollo. El trabajo adicional para identificar qué complejos BAF estaban trabajando en las células reveló otra sorpresa: BRD9 era parte de un complejo BAF aún desconocido.

“Para mí, lo más emocionante de nuestro estudio fue el hecho de que habíamos descubierto un nuevo complejo BAF en células madre embrionarias”, dice Jovylyn Gatchalian, investigadora asociada de Salk y primera autora del artículo.

Agrega Hargreaves: “Lo que vemos con este trabajo es que existe una diversidad bioquímica a nivel de variantes individuales del complejo BAF que permite un mayor control regulatorio. Comprender las complejidades de ese control será clave para cualquier terapia regenerativa”.

A continuación, el equipo quiere examinar cómo GBAF interactúa con varias proteínas estructurales que ayudan a mantener organizado el genoma.

Otros autores incluyeron a Shivani Malik, Josephine Ho, Dong-Sung Lee, Timothy WR Kelso, Maxim N. Shokhirev y Jesse R. Dixon de Salk.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (R00 CA184043-03), la Fundación V para la Investigación del Cáncer (V2016-006), una Beca de Capacitación sobre el Cáncer T32 (T32CA009370) y un Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales
Premio del Servicio Nacional de Investigación (F32 GM128377-01).