La primera hoja de ruta para el envejecimiento ovárico

Enero 30, 2020

La primera hoja de ruta para el envejecimiento ovárico

Científicos descubren cómo envejecen los ovarios de primates no humanos, con implicaciones para la fertilidad humana

Enero 30, 2020

LA JOLLA—Debido a la tendencia moderna de posponer el parto hasta una edad avanzada, un número creciente de mujeres experimentan problemas de infertilidad. Es probable que la infertilidad se deba al declive de los ovarios relacionado con la edad, pero los mecanismos moleculares que conducen a este declive no están claros. Ahora, científicos de EE. UU. y China han descubierto, con un detalle sin precedentes, cómo envejecen los ovarios en primates no humanos. Los hallazgos, publicados en Celular el 30 de enero de 2020, revelan varios genes que podrían usarse como biomarcadores y apuntan a objetivos terapéuticos para diagnosticar y tratar la infertilidad femenina y las enfermedades ováricas asociadas con la edad, como el cáncer de ovario, en humanos.

"Este es el primer análisis en profundidad del envejecimiento ovárico con una resolución de una sola célula en un modelo de primate no humano", dice Juan Carlos Izpisúa Belmonte, uno de los coautores de correspondencia, profesor del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y titular de la Cátedra Roger Guillemin. “Descubrimos que el estrés oxidativo, el estrés celular que daña las células, es un factor clave en el envejecimiento de los ovarios. Este descubrimiento proporciona información valiosa sobre los mecanismos por los cuales los ovarios envejecen y eventualmente se vuelven infértiles”.

El ovario es un órgano reproductivo complejo en el que una célula ovárica, llamada ovocito, sufre meiosis para convertirse en un óvulo. La investigación actual sugiere que las mujeres nacen con una cantidad determinada de ovocitos que comienzan a volverse menos funcionales una vez que las mujeres cumplen 35 años, lo que lleva a la infertilidad. Una mejor comprensión del entorno ovárico, así como de los mecanismos del envejecimiento saludable, podría informar nuevas terapias para mujeres con problemas de fertilidad.

"Nuestro objetivo era analizar cada tipo de célula ovárica junto con los patrones en la expresión génica para comprender mejor exactamente cómo envejecen los ovarios", dice Jing Qu, coautor correspondiente, profesor de la Academia de Ciencias de China y ex investigador asociado de Salk. "Este enfoque sistemático proporciona una mejor comprensión de los mecanismos del envejecimiento ovárico saludable".

Los científicos compararon 2,601 células ováricas de primates no humanos jóvenes y viejos, e identificaron patrones de actividad genética para cada tipo de célula ovárica de primate, incluidos los ovocitos y las células de la granulosa, que rodean a los ovocitos a medida que se desarrollan. Al igual que en estudios anteriores en roedores, los científicos observaron cambios en la función de los genes relacionados con el estrés celular y la división celular en los primates no humanos. A medida que los ovocitos y las células de la granulosa envejecían, algunos de los genes que combaten el estrés celular se volvieron menos activos, lo que provocó daños y deterioro de la función.

Luego, los científicos compararon los datos de los primates con las células de la granulosa de mujeres sanas de entre 21 y 46 años de edad. Observaron daños asociados con la edad por estrés celular, así como muerte celular en las células de las mujeres. Dos genes antioxidantes clave (IDH1 y NDUFB10) mostró una función disminuida, como se ve en las células de primates no humanos. Para comprender mejor la conexión entre el envejecimiento de los ovarios y los genes antioxidantes, los científicos probaron qué les sucedía a las células humanas cuando los genes antioxidantes dejaban de funcionar. Descubrieron que sin IDH1 or NDUFB10, las células parecían viejas y similares a las viejas células de primates no humanos.

Los resultados sugieren que IDH1 y NDUFB10 juegan un papel fundamental en la protección de las células ováricas de primates humanos y no humanos del estrés celular durante el envejecimiento. Estos genes representan biomarcadores prometedores o dianas terapéuticas para el diagnóstico y tratamiento del deterioro de los ovarios relacionado con la edad.

"Este estudio proporciona una comprensión integral de los mecanismos específicos del envejecimiento de los ovarios de los primates con una resolución de una sola célula", dice Guang-Hui Liu, coautor correspondiente, profesor de la Academia de Ciencias de China y ex investigador asociado de Salk. "Es de esperar que nuestros resultados conduzcan al desarrollo de nuevas herramientas para ayudar en el rejuvenecimiento de las células ováricas envejecidas".

“Nuestra investigación está permitiendo la identificación de nuevos biomarcadores para el diagnóstico y tratamiento de la infertilidad femenina, así como de los trastornos ováricos humanos asociados con el envejecimiento”, dice Concepción Rodríguez Esteban, autora del artículo e investigadora sénior del laboratorio Izpisua Belmonte. "Estos genes posiblemente podrían ser el objetivo del desarrollo de terapias para ayudar con la preservación de la fertilidad".

Los primeros autores del estudio incluyeron a Si Wang de la Academia de Ciencias de China, Yuxuan Zheng de la Universidad de Pekín, Jingyi Li de la Academia de Ciencias de China, Yang Yu del Tercer Hospital de la Universidad de Pekín y Weiqi Zhang de la Universidad de la Academia de Ciencias de China. Otros autores incluyeron a Moshi Song, Zunpeng Liu, Huifang Hu, Ying Jing y Qi Zhou de la Academia China de Ciencias; Zheying Min, Lifang Ma y Jie Qiao del Tercer Hospital de la Universidad de Pekín; Xiaojuan He y Piu Chan de la Universidad Médica Capital del Hospital Xuanwu; Liang Sun del Centro Nacional de Gerontología; y Fuchou Tang de la Universidad de Pekín, quien también fue autor correspondiente.

Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (2018YFC2000100), el Programa de Investigación de Prioridad Estratégica de la Academia de Ciencias de China (XDA16010100), el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (2017YFA0102802, 2017YFA0103304, 2018YFC1003101, 2015CB964800 , 2016YFC1000601, 2018YFA0107203, 2018YFC2000400), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81921006, 81625009, 91749202, 91749123, 31671429, 81671377, 81771515 31601158, 81701388, 81601233, 31601109, 81822018, 81870228, 81801399, 31801010, 81801370, 81861168034, 31900523, 81901432, 81901433, 31900524, 81922027, 81571400, 81771580, 81971381, 81730038, 81571385, 91849132, 190019), Fundación de Ciencias Naturales de Beijing (Z2018) ), Comisión Municipal de Salud y Planificación Familiar de Beijing (PXM026283_000002_221), el Programa de Investigación Clave de los Academia de Ciencias (KFZD-SW-3500), Centro de Innovación Avanzada para la Protección del Cerebro Humano (1192012-2017), Programa de Patrocinio de Jóvenes Científicos de Élite de CAST (001QNRC180305) y el Laboratorio Estatal Clave de Biología de Membranas, el Programa de Investigación Colaborativa Estratégica de la Instituto Ferring de Medicina Reproductiva, Ferring Pharmaceuticals y Academia de Ciencias de China (Subvención No. FIRMCXNUMX). JCIB fue apoyado por la Fundación Moxie y la Fundación Glenn.

DOI: 10.1016 / j.cell.2020.01.009