La pérdida de pequeñas moléculas genéticas podría desempeñar un papel en las enfermedades neurodegenerativas

La pérdida de pequeñas moléculas genéticas podría desempeñar un papel en las enfermedades neurodegenerativas

Los científicos de Salk encuentran que los ratones que carecen de una molécula de microARN desarrollan síntomas neurodegenerativos fatales

LA JOLLA: una pequeña porción del ADN de una persona, varias miles de veces más pequeña que un gen típico, produce una molécula que tiene una influencia crucial sobre si una persona tiene algún control sobre sus músculos, según un artículo publicado el 18 de diciembre de 2015 en la revista. Ciencia:.

En el artículo, los científicos del Instituto Salk informan que los animales incapaces de producir solo una de las muchas moléculas genéticas llamadas microARN desarrollan síntomas devastadores enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig) y la atrofia muscular espinal (AME).

Los hallazgos anulan la comprensión previa del papel de los microARN en el sistema nervioso y pueden abrir una puerta a nuevas vías para tratar los trastornos neurodegenerativos mediante la corrección de los microARN disfuncionales.

"Esto realmente abre un nuevo mundo de posibilidades a otro enfoque para comprender enfermedades neurodegenerativas como estas", dice el autor principal del trabajo, el profesor Salk. samuel pff, quien también es Instituto Médico Howard Hughes investigador y Presidente Benjamin H. Lewis.

Las moléculas de microARN son un punto de interés relativamente nuevo en la ciencia. Cuando se cartografió todo el genoma humano en 2003, los genes que codifican las proteínas, las moléculas que construyen y regulan el cuerpo, fueron en gran medida el foco de atención de las enfermedades y la investigación básica.

Los diminutos ARN "no codificantes", denominados microARN, se descubrieron por primera vez en 1993 a través de estudios en gusanos simples; sin embargo, su importancia en los humanos ha sido menos clara. Pero los biólogos moleculares pasaron por alto los microARN durante años debido a su pequeño tamaño y su incapacidad para codificar proteínas, los componentes básicos fundamentales para las células.

Una vez que se producen los microARN, se adhieren a los ARN mensajeros existentes (moléculas que transportan información de decodificación genética) y evitan que produzcan más proteínas en la célula. El efecto es como bajar ligeramente el volumen de algo que sucede en la celda, en lugar de encender un nuevo canal.

“Los microARN no son interruptores dramáticos de encendido y apagado de genes en la célula en la forma en que pensamos sobre otros reguladores genéticos. En cambio, los microARN son el control de ajuste fino de la actividad de los genes, otra razón por la cual su papel en las células ha sido más difícil de identificar”, dice Pfaff.

"Por muchas razones, los pequeños ARN no han recibido mucha atención, pero estábamos viendo indicios de que los microARN merecen más atención, a pesar de que pueden no ser los reguladores de genes más potentes", dice Neal Amin, primer autor de el papel y estudiante de posgrado en el laboratorio de Pfaff. La evidencia de que los microARN deben considerarse con más detalle surgió de la conciencia emergente de que los genes involucrados en la producción de microARN estaban frecuentemente mutados en pacientes con ELA y AME.

Usando métodos sofisticados para etiquetar, purificar y secuenciar la colección de ARN en las neuronas motoras (células nerviosas que transportan impulsos desde el sistema nervioso a los músculos), Amin descubrió que un microARN en particular, llamado miR-218, era excepcionalmente abundante en estos tipos de nervios. células.

“Para nosotros, eso fue una gran bandera roja”, dice Pfaff.

En su último artículo, los investigadores de Salk utilizaron una nueva y poderosa tecnología de edición de genes llamada CRISPR-Cas9 para cortar con precisión las diminutas secciones de ADN responsables de generar miR-218 en el genoma del ratón, su sistema modelo para estudiar las neuronas motoras. El equipo también realizó varias pruebas de bioinformática que revelaron que este diminuto ARN controlaba directamente más de 300 genes.

“Los microARN que se han estudiado previamente se han asociado predominantemente con defectos en el desarrollo de las células nerviosas, lo que se denomina neurogénesis. Y eso es realmente lo que la mayoría de la gente esperaría que sucediera con nuestro microARN”, dice Pfaff. “Sin embargo, la neurogénesis en nuestro experimento estaba completamente intacta”.

Aunque los ratones desarrollaron su sistema nervioso normalmente, fue solo en la unión particular donde el nervio se encuentra con el músculo que las señales comenzaron a fallar. Las neuronas motoras de los ratones se volvieron hiperexcitables, como se ve en la ELA y la AME, antes de que las neuronas motoras comenzaran a morir.

A pesar de las fuertes similitudes entre los resultados del experimento y el curso de enfermedades neurodegenerativas como la ELA, los autores advierten que este experimento es un primer paso. La ELA es un trastorno neurodegenerativo fatal que solo se hereda en aproximadamente el 5 por ciento de los casos, y la mayoría de los casos de la enfermedad parecen ser el resultado de una contribución compleja de causas genéticas y ambientales.

“Todavía no hemos demostrado directamente un vínculo entre la enfermedad de las neuronas motoras y este microARN”, dice Amin, quien también es estudiante en el Programa de Capacitación de Científicos Médicos de la Universidad de California en San Diego. “El siguiente paso es investigar más a fondo los vínculos directos entre este microARN y los pacientes con enfermedades motoras”.

Si los estudios futuros confirman que los microARN disfuncionales desempeñan un papel en estas enfermedades, existe la esperanza de que otros avances biomédicos recientes permitan restaurar la función del microARN en las células, agrega Pfaff.

Pero las implicaciones de los hallazgos de este artículo pueden incluso ir más allá de las enfermedades específicas de las neuronas motoras.

“Desglosa algunas ideas preconcebidas comunes sobre lo que hacen los microARN en el sistema nervioso y eso abre las puertas para que las personas comiencen a estudiar los microARN como una clase de moléculas que podrían tener vínculos significativos con muchos tipos de trastornos neurodegenerativos”, dice Pfaff.

Otros autores del artículo incluyen a Ge Bai, Jason Klug, Dario Bonanomi, Matthew Pankratz, Wesley Gifford, Christopher Hinckley, Matthew Sternfeld, Shawn P. Driscoll, Bertha Domínguez, Kuo-Fen Lee y Xin Jin, todos del Instituto Salk.

Esta investigación cuenta con el apoyo de subvenciones de la NIH, la Fundación del Patrimonio Marshall, el Fideicomiso Sol Goldman, el Fundación Clayton y del Instituto Médico Howard Hughes.

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