La investigación en levadura conduce a un hallazgo fortuito
sobre un trastorno del sistema nervioso central

La investigación en levadura conduce a un hallazgo fortuito sobre un trastorno del sistema nervioso central

Investigadores del Instituto Salk descubren cómo los defectos en un importante mecanismo de control de calidad en las células contribuyen a enfermedades neurodegenerativas raras

LA JOLLA—Estudiar los aspectos fundamentales de la biología a veces puede conducir a hallazgos inesperados que se relacionan directamente con enfermedades humanas. En uno de los últimos ejemplos de casualidad científica, los investigadores del Instituto Salk descubrieron que un importante mecanismo de control de calidad en la levadura de panadería está estrechamente relacionado con la leucodistrofia hipomielinizante, una enfermedad debilitante que se encuentra en los niños.

Los hallazgos, publicados el 7 de septiembre de 2018 en la revista ELIFE, podría indicar un enfoque terapéutico para esta rara enfermedad, así como para la esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas.

"Es una coincidencia total que hayamos hecho este descubrimiento", dice el profesor de la Sociedad Estadounidense del Cáncer Salk. Tony Hunter, el autor principal del artículo. "No hubiéramos imaginado que esta proteína de levadura jugaría un papel en la enfermedad humana de esta manera".

Ante el daño genético, por cáncer u otras enfermedades, las células movilizan procesos moleculares que actúan como equipos de reparación. Durante la última década más o menos, un enfoque del laboratorio de Hunter ha sido el estudio de ciertas proteínas que regulan estos procedimientos de reparación a través de un proceso llamado sumoilación. La adición de SUMO a las proteínas, o sumoilación, actúa como un mecanismo de control de calidad para señalar a una célula que la proteína debe eliminarse.

En el estudio actual, el investigador asociado de Salk, Zheng Wang, el primer autor del artículo, estableció una prueba de detección genética en la levadura para determinar qué proteínas dependían de la sumoilación para funcionar correctamente. Identificó varias subunidades de un complejo proteico llamado ARN polimerasa III, que desempeña un papel importante en la copia del ADN en ARN, entre las que se vieron afectadas. El equipo descubrió que cuando se mutaba Pol III, las células dejaban de crecer, porque el Pol III mutante no podía producir suficientes ARN de transferencia (ARN pequeños que las células necesitan para sintetizar proteínas). Sin embargo, ese defecto podría salvarse reduciendo la sumoilación en las células de levadura.

Al mismo tiempo que la investigación con Pol III estaba en marcha en el laboratorio de Hunter, otros grupos que estudiaban la leucodistrofia hipomielinizante, una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida del aislamiento protector alrededor de las células nerviosas (mielina), descubrieron que la afección era causada por mutaciones en Pol III. . Aunque se sabía que Pol III era importante para la regulación del crecimiento celular, esta era la primera vez que una enfermedad específica se relacionaba con defectos en Pol III.

Debido a la pérdida del aislamiento de mielina alrededor de los nervios, las personas con leucodistrofia hipomielinizante tienen retraso en el desarrollo, discapacidades intelectuales y problemas de movimiento. Actualmente no hay terapia disponible. Sin embargo, los nuevos hallazgos del laboratorio de Hunter sugieren que una forma de limitar los efectos de estas mutaciones puede ser inhibir parcialmente la sumoilación, lo que a su vez bloquearía los efectos de la Pol III mutada.

La investigación aún tiene un largo camino por recorrer: la sumoilación también es importante para muchas otras funciones, por lo que inhibirla en todas las células no sería un enfoque útil. Además, aunque los nuevos hallazgos explican parcialmente la pérdida de mielina debido a una mutación genética, los investigadores aún no saben por qué estas mutaciones de Pol III afectan a los oligodendrocitos, las células que recubren los axones nerviosos con mielina, en particular.

El laboratorio de Hunter ahora está trabajando en una colaboración que estudia modelos de ratones que han mutado Pol III para investigar el efecto de estas mutaciones en el desarrollo embrionario. Su grupo también planea estudiar mutaciones similares de Pol III en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), así como en otros tipos de células, incluidas las células cancerosas, para tratar de obtener más información sobre los mecanismos que subyacen a los defectos de Pol III.

Otros investigadores del artículo fueron Catherine Wu y Aaron Aslanian de Salk, y John R. Yates III del Instituto de Investigación Scripps.

Este trabajo fue financiado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud 8P41GM103533-17, CA080100, 5P41RR011823-17 y CA082683.