Herramienta quimérica avanzada para una amplia gama de aplicaciones de investigación biomédica y medicina regenerativa

Herramienta quimérica avanzada para una amplia gama de aplicaciones de investigación biomédica y medicina regenerativa

Los hallazgos sobre la comunicación celular son prometedores para el desarrollo humano temprano, la progresión de la enfermedad y el envejecimiento, así como para el trasplante de órganos y para probar terapias.

LA JOLLA—La capacidad de hacer crecer las células de una especie dentro de un organismo de una especie diferente ofrece a los científicos una poderosa herramienta para la investigación y la medicina. Es un enfoque que podría avanzar en nuestra comprensión del desarrollo humano temprano, el inicio y la progresión de la enfermedad y el envejecimiento; proporcionar plataformas innovadoras para la evaluación de medicamentos; y abordar la necesidad crítica de órganos trasplantables. Sin embargo, desarrollar tales capacidades ha sido un desafío formidable.

Investigadores dirigidos por el profesor Salk Juan Carlos Izpisúa Belmonte ahora han dado un paso más hacia este objetivo al demostrar una nueva integración de células humanas en tejido animal. Publicado en la revista Celular el 15 de abril de 2021, el nuevo estudio se basa en el trabajo anterior del laboratorio Izpisua Belmonte para dar el siguiente paso en organismos quiméricos, organismos que contienen células de dos o más especies, para comprender una serie de enfermedades y abordar la grave escasez de donantes. órganos

“Estos enfoques quiméricos podrían ser realmente muy útiles para avanzar en la investigación biomédica no solo en la etapa más temprana de la vida, sino también en la última etapa de la vida”, dice Izpisua Belmonte.

La Organización Mundial de la Salud estima que los 130,000 trasplantes de órganos que se realizan cada año representan solo el 10 por ciento de la necesidad, que se ve agravada por la escasez de órganos disponibles. Los investigadores esperaban que el cultivo de células humanas en tejido de cerdo, cuyo tamaño de órgano, fisiología y anatomía son similares a los de los humanos, pudiera aliviar este problema. Previamente, en un 2017 Celular estudio , el grupo de Izpisua Belmonte informó sobre un trabajo innovador en el que incorporaron células humanas en tejido de cerdo en etapa inicial, lo que marca el primer paso hacia la producción de órganos humanos trasplantables utilizando animales grandes. Pero la contribución de las células humanas fue bastante baja, lo que podría deberse a la gran distancia evolutiva (90 millones de años) entre las dos especies. Así que Izpisua Belmonte se dispuso a investigar la formación de quimeras en una especie más estrechamente relacionada, los macacos.

Si bien este tipo de quimeras con macacos no se utilizarían para trasplantes de órganos humanos, revelan información invaluable sobre cómo se desarrollan e integran las células humanas y cómo las células de diferentes especies se comunican entre sí. Izpisua Belmonte compara el proceso de integración de dos tipos de células con la comunicación con diferentes idiomas: las células humanas en el tejido de cerdo eran similares a las células que intentaban encontrar un terreno común entre el chino y el francés, por ejemplo, mientras que las células humanas en los macacos operaban más como dos estrechamente relacionados. idiomas, como el español y el francés. Al comprender mejor las vías moleculares involucradas en esta comunicación entre especies, los investigadores podrían, en última instancia, mejorar la integración de las células humanas en huéspedes más adecuados, como los cerdos, que podrían usarse en medicina regenerativa, así como comprender mejor el proceso de envejecimiento.

En el presente estudio, el equipo marcó células madre pluripotentes humanas (células que son capaces de convertirse en todos los tipos de células del cuerpo) con una proteína fluorescente e insertó estas células madre marcadas en embriones de macacos en placas de Petri. El presente estudio fue posible gracias a tecnología publicada el año pasado por el equipo colaborador dirigido por el profesor Weizhi Ji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming en Yunnan, China, que permitió que los embriones de mono se mantuvieran vivos y crecieran fuera del cuerpo durante un período prolongado de tiempo. En el caso de este trabajo, todos los experimentos terminaron 19 días después de la inyección de células madre. A través de estudios inmunofluorescentes, en los que los anticuerpos se unen a las células madre marcadas con fluorescencia, los científicos observaron que las células madre humanas sobrevivieron y se integraron con una mayor eficiencia relativa que en los experimentos anteriores en tejido porcino.

Para identificar las vías de comunicación molecular entre las células de las dos especies en el estudio actual, el laboratorio de Izpisua Belmonte analizó el transcriptoma quimérico, una lectura de qué genes y moléculas están activos. Observaron que las células del tejido quimérico tenían perfiles transcriptómicos distintos de los controles y detectaron varias vías de comunicación que se fortalecieron o fueron nuevas en las células quiméricas.

Una vez que se entienda mejor esta comunicación molecular, los organismos quiméricos podrían permitir a los investigadores una visión sin precedentes de las primeras etapas del desarrollo humano. Los organismos quiméricos que contengan células humanas podrían usarse para generar células y órganos para trasplantes en especies hospedantes más distantes evolutivamente a los humanos, como los cerdos, que podrían ser más apropiados por varias razones (sociales, económicas y éticas, entre otras). Además, estos estudios constituyen una nueva plataforma para estudiar cómo surgen enfermedades específicas. Por ejemplo, un gen particular que puede estar asociado con cierto cáncer podría modificarse en una célula humana. Luego, observar el curso de la progresión de la enfermedad utilizando esas células modificadas en un modelo quimérico podría revelar resultados más aplicables que un modelo animal típico en el que la enfermedad podría tomar un curso diferente. Los modelos quiméricos de enfermedad también podrían usarse para probar la eficacia de compuestos farmacológicos y obtener resultados que podrían reflejar mejor la respuesta en humanos.

Otra vía de investigación en la que el quimerismo podría ofrecer información única es el envejecimiento. Izpisua Belmonte dice que los investigadores no saben si los órganos envejecen al mismo ritmo o si tal vez un órgano impulsa el envejecimiento de todos los demás órganos y actúa como un interruptor maestro para el proceso de envejecimiento. Usando el quimerismo para hacer crecer, por ejemplo, el órgano de una rata común en una especie de vida mucho más larga como la rata topo desnuda, los científicos podrían comenzar a investigar qué órganos pueden ser clave para el envejecimiento y qué señales están involucradas en su supervivencia.

Como experta líder en el campo de la investigación de quimeras, Izpisua Belmonte consultó a todos los organismos reguladores apropiados, así como a especialistas en bioética independientes, para garantizar que su trabajo cumpliera con las pautas éticas y legales actuales.

A continuación, Izpisua Belmonte planea observar más de cerca las vías moleculares que el equipo identificó como involucradas en la comunicación entre especies y determinar cuáles son fundamentales para el éxito de este proceso.

Otros autores incluyeron: Reyna Hernandez-Benitez, W. Travis Berggren, May Schwarz y Concepcion Rodriguez Esteban del Salk Institute; Llanos Martinez Martinez y Estrella Nuñez Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; Jun Wu ahora en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas; Tao Tan, Chenyang Si, Shaoxing Dai, Youyue Zhang, Nianqin Sun, E. Zhang, Honglian Shao, Wei Si, Pengpeng Yang, Hong Wang, Zhenzhen Chen, Ran Zhu, Yu Kang, Zongyong Ai, Tianqing Li, Weizhi Ji y Yuyu Niu de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming.

DOI: 10.1016 / j.cell.2021.03.020