Nuevos hallazgos destacan la promesa de los organismos quiméricos para la ciencia y la medicina

Nuevos hallazgos destacan la promesa de los organismos quiméricos para la ciencia y la medicina

Los científicos de Salk avanzan en las tecnologías de edición del genoma y de células madre para ayudar a los investigadores a estudiar la evolución y la enfermedad, probar fármacos terapéuticos y posiblemente cultivar órganos trasplantables.

LA JOLLA—Los rápidos avances en la capacidad de cultivar células, tejidos y órganos de una especie dentro de un organismo de una especie diferente ofrecen una oportunidad sin precedentes para abordar misterios científicos de larga data y abordar problemas apremiantes de salud humana, en particular la necesidad de órganos y tejidos trasplantables.

En un proeza artículo publicado en la edición del 26 de enero de 2017 de la revista Celular, los científicos del Instituto Salk informan sobre avances en múltiples frentes en la carrera por integrar células madre de una especie en la etapa inicial de desarrollo de otra.

Combinando la edición de genes de vanguardia y tecnologías de células madre, los científicos pudieron hacer crecer el páncreas, el corazón y los ojos de una rata en un ratón en desarrollo, proporcionando una prueba de concepto de que los órganos funcionales de una especie pueden crecer en otra. También fueron capaces de generar células y tejidos humanos en embriones de ganado porcino y bovino en etapa temprana, marcando el primer paso hacia la generación de órganos humanos trasplantables utilizando animales grandes cuyo tamaño de órgano, fisiología y anatomía son similares a los humanos.

Los científicos descubrieron, sin embargo, que la integración total de células de especies divergentes podría resultar más difícil que la combinación de células de ratas y ratones, que son parientes evolutivos más cercanos.

“Nuestros hallazgos pueden ofrecer esperanza para el avance de la ciencia y la medicina al proporcionar una capacidad sin precedentes para estudiar el desarrollo embrionario temprano y la formación de órganos, así como una nueva vía potencial para las terapias médicas”, dice el profesor Salk. Juan Carlos Izpisúa Belmonte, autor principal del artículo y experto líder en este campo. “Hemos demostrado que una tecnología dirigida con precisión puede permitir que un organismo de una especie produzca un órgano específico compuesto por células de otra especie. Esto nos proporciona una herramienta importante para estudiar la evolución, la biología y las enfermedades de las especies y, en última instancia, puede conducir a la capacidad de cultivar órganos humanos para trasplantes”.

Una quimera entre especies es un organismo que contiene células de diferentes especies. La palabra “quimera” originalmente describía criaturas mitológicas o deidades en las religiones politeístas. En la ciencia, las quimeras entre especies se han convertido en valiosas herramientas básicas de investigación con potencial para futuras aplicaciones clínicas. En un estudio publicado en 2015 en Naturaleza, el equipo de Izpisua Belmonte informó sobre el primer intento exitoso de integrar completamente células madre pluripotentes humanas en embriones de ratón no viables, de modo que las células humanas comenzaron a desarrollarse en tejidos en etapas muy tempranas.

Durante mucho tiempo, los científicos esperaban utilizar células madre para desarrollar órganos de reemplazo para pacientes en el laboratorio, pero esto resultó ser un desafío debido a la complejidad de recrear la fisiología de un animal desde cero. El estudio anterior de Salk abrió la puerta a una nueva alternativa: usar una quimera animal para hacer crecer tejidos y órganos humanos. La investigación también abrió una nueva ventana al desarrollo en etapas tempranas de humanos y animales, ofreciendo una nueva forma de estudiar los complejos programas de desarrollo que orquestan cómo las células forman los muchos tejidos y órganos del cuerpo.

El nuevo Celular El artículo informa cómo el equipo de Izpisua Belmonte amplió ese trabajo anterior, detallando la variedad de experimentos que realizó el laboratorio de Belmonte para avanzar en la tecnología.

En un experimento, utilizaron la tecnología de edición de genes conocida como CRISPR-Cas9 en embriones de ratones para desactivar el gen que produce el páncreas. Luego insertaron células madre pluripotentes de rata, que contenían un gen de páncreas intacto, en cada embrión de ratón. Una vez implantados en madres sustitutas de ratón, los embriones se desarrollaron normalmente, excepto por el hecho de que cada ratón estaba desarrollando un páncreas de rata. Este éxito llevó al equipo a intentar cultivar otros órganos de rata en ratones, incluidos los ojos y el corazón.

Sorprendentemente, también observaron que las células madre pluripotentes de rata generaron una vesícula biliar en un ratón, un órgano que no está presente en las ratas. “Nuestros experimentos con roedores revelan un profundo secreto: que un ratón en desarrollo pudo desbloquear un programa de desarrollo de la vesícula biliar en células de rata que normalmente se suprime durante el desarrollo de la rata”, dijo Jun Wu, científico del personal de Salk y autor principal de los artículos anteriores y nuevos. . "Esto destaca la importancia del entorno del huésped en el control del desarrollo de órganos y la especiación evolutiva".

Wu dijo que el experimento con ratones y ratas también mostró que el cultivo de órganos humanos para trasplantes en animales podría ser posible. "Cada ratón estaba sano y tenía una vida útil normal, lo que indica que el desarrollo se desarrolló correctamente".

Sin embargo, no es práctico cultivar órganos humanos en ratones o ratas porque los roedores son simplemente demasiado pequeños y tienen un desarrollo diferente. Entonces, en otros experimentos, el equipo recurrió a los cerdos, cuyo tamaño de órganos y escalas de tiempo de desarrollo son más comparables a las nuestras. Después de generar varios tipos diferentes de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPS), los científicos insertaron los tipos más prometedores en embriones de cerdo e implantaron con éxito esos embriones en cerdas. Los investigadores detuvieron el experimento a las cuatro semanas para evaluar la seguridad y eficacia de la tecnología hasta ese punto.

Algunos embriones mostraron que las células humanas en su interior comenzaban a especializarse y convertirse en precursores de tejido, aunque la tasa de éxito y el nivel de contribución de las células iPS humanas en los cerdos fueron mucho más bajos que en los embriones de ratón que contenían células de rata.

Los resultados representan el primer intento exitoso de integrar células iPS humanas en una especie de animal grande y pueden arrojar luz sobre cómo comienzan y progresan las enfermedades humanas, así como proporcionar una nueva plataforma para las pruebas de toxicidad de fármacos. Los científicos subrayan que la investigación aún se encuentra en etapas muy tempranas y que quedan desafíos importantes para desarrollar terapias médicas basadas en la tecnología.

"Por supuesto, el objetivo final de la investigación quimérica es saber si podemos usar tecnologías de edición de genes y células madre para generar tejidos y órganos humanos genéticamente compatibles, y somos muy optimistas de que el trabajo continuo conducirá al éxito final". dice Izpisúa Belmonte. “Pero en el proceso estamos obteniendo una mejor comprensión de la evolución de las especies, así como de la embriogénesis humana y las enfermedades que son difíciles de entender de otras formas.

El trabajo futuro implicará seguir comprendiendo los límites para lograr que las células humanas se incorporen con éxito a los animales.

Otros autores incluyen: Aida Platero Luengo, Masahiro Sakurai, Atsushi Sugawara, Takayoshi Yamauchi, Keiichiro Suzuki, Mariana Morales Valencia, Daiji Okumura, Jingping Luo, Tomoaki Hishida, Emi Suzuki, Paloma Martinez-Redondo, Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Concepcion Rodriguez Esteban y W. Travis Berggren del Instituto Salk; Maria Antonia Gil, Cristina Cuello, Inmaculada Parrilla, Cristina A. Martinez, Alicia Nohalez, Jordi Roca y Emilio A. Martinez de la Universidad de Murcia Campus de Espinardo; Yanina Soledad Bogliotti, Marcela Vilarino, Delia Soto, Huili Wang, Elizabeth A. Maga y Pablo Juan Ross de la Universidad de California, Davis; Llanos Martínez, Sonia Sánchez, Estrella Nuñez y Jerónimo Lajara de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; Isabel Guillén y Pedro Guillén de Clínica Centro Fundación Pedro Guillén; y Josep M. Campistol de la Hospital Clínic de Barcelona.

El trabajo fue financiado por La Fundación Séneca; una Beca de Investigación Nueva del Senado Académico de la Universidad de California, Davis; la Universidad Católica San Antonio de Murcia; Fundación Dr. Pedro Guillén; el Fundación benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers; y La Fundación Moxie.