Un estudio encuentra un mosaico de variación genética en el cerebro

1 de noviembre.

Un estudio encuentra un mosaico de variación genética en el cerebro

Los científicos de Salk encuentran un sorprendente grado de variación entre los genomas de neuronas individuales del mismo cerebro

1 de noviembre.

LA JOLLA, CA—Alguna vez se pensó que cada célula en el cuerpo de una persona posee el mismo código de ADN y que la forma particular en que se lee el genoma imparte la función celular y define al individuo. Sin embargo, para muchos tipos de células en nuestro cuerpo, eso es una simplificación excesiva. Los estudios de genomas neuronales publicados en la última década han revelado cromosomas adicionales o faltantes, o fragmentos de ADN que pueden copiarse y pegarse a sí mismos en los genomas.

La única forma de saber con seguridad que las neuronas de la misma persona albergan un ADN único es perfilando los genomas de células individuales en lugar de poblaciones de células en masa, las cuales producen un promedio. Ahora, utilizando la secuenciación de una sola célula, los investigadores del Instituto Salk y sus colaboradores han demostrado que las estructuras genómicas de las neuronas individuales difieren entre sí incluso más de lo esperado. Los hallazgos fueron publicados el 1 de noviembre de 2013, en Ciencia:.

"Al contrario de lo que alguna vez pensamos, la composición genética de las neuronas en el cerebro no es idéntica, sino que está compuesta por un mosaico de ADN", dice el autor correspondiente. fred gage, Cátedra Vi y John Adler de Salk para la investigación de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.

En el estudio, dirigido por mike mconnell, un ex becario junior en el Centro Crick-Jacobs de Biología Teórica y Computacional en el Salk, los investigadores aislaron póstumamente unas 100 neuronas de tres personas. Los científicos tomaron una vista de alto nivel de todo el genoma, en busca de grandes deleciones y duplicaciones de ADN llamadas variaciones del número de copias o CNV, y descubrieron que hasta el 41 por ciento de las neuronas tenían al menos una CNV masiva única que surgió espontáneamente, lo que significa que no se transmitió de un padre. Las CNV se distribuyen por todo el genoma, encontró el equipo.

La minúscula cantidad de ADN en una sola célula debe amplificarse químicamente muchas veces antes de que pueda secuenciarse. Este proceso es técnicamente desafiante, por lo que el equipo dedicó un año a descartar posibles fuentes de error en el proceso.

"Una buena parte de nuestro estudio fue hacer experimentos de control para demostrar que esto no es un artefacto", dice Gage. "Tuvimos que hacer eso porque fue una gran sorpresa: descubrir que las neuronas individuales en su cerebro tienen un contenido de ADN diferente".

El grupo encontró una cantidad similar de variabilidad en las CNV dentro de las neuronas individuales derivadas de las células de la piel de tres personas sanas. Los científicos utilizan habitualmente estas células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para estudiar las neuronas vivas en una placa de cultivo. Debido a que las iPSC se derivan de células de una sola piel, uno podría esperar que sus genomas fueran los mismos.

“Lo sorprendente es que no lo son”, dice Gage. "Hay bastantes deleciones y amplificaciones únicas en los genomas de las neuronas derivadas de una línea iPSC".

Curiosamente, las propias células de la piel son genéticamente diferentes, aunque no tanto como las neuronas. Este hallazgo, junto con el hecho de que las neuronas tenían CNV únicas, sugiere que los cambios genéticos ocurren más adelante en el desarrollo y no se heredan de los padres ni se transmiten a la descendencia.

Tiene sentido que las neuronas tengan genomas más diversos que las células de la piel, dice McConnell, quien ahora es profesor asistente de bioquímica y genética molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia en Charlottesville. “Lo que pasa con las neuronas es que, a diferencia de las células de la piel, no se invierten e interactúan entre sí”, dice. "Forman estos circuitos grandes y complejos, donde una célula que tiene CNV que la hacen diferente puede potencialmente tener una influencia en toda la red en un cerebro".

Las CNV que ocurren espontáneamente también se han relacionado con el riesgo de trastornos cerebrales como la esquizofrenia y el autismo, pero esos estudios generalmente combinan muchas células sanguíneas. Como resultado, las CNV descubiertas en esos estudios afectan a muchas, si no a todas, las células, lo que sugiere que surgen temprano en el desarrollo.

El propósito de las CNV en el cerebro sano aún no está claro, pero los investigadores tienen algunas ideas. Las modificaciones pueden ayudar a las personas a adaptarse a los nuevos entornos que se encuentran a lo largo de la vida, o pueden ayudarnos a sobrevivir a una infección viral masiva. Los científicos están trabajando en formas de alterar la variabilidad genómica en las neuronas derivadas de iPSC y desafiarlas de formas específicas en la placa de cultivo.

Las células con diferentes genomas probablemente producen un ARN único y luego proteínas. Sin embargo, por ahora, solo se puede aplicar una tecnología de secuenciación a una sola célula.

“Cuando se pueda aplicar más de un método a una célula, podremos ver si las células con diferentes genomas tienen diferentes transcriptomas (la colección de todo el ARN en una célula) de manera predecible”, dice McConnell.

Además, será necesario secuenciar muchas más células y, en particular, más tipos de células, señala el autor correspondiente. Salón Ira, profesor asociado de bioquímica y genética molecular en la Universidad de Virginia. “Hay mucho más trabajo por hacer para comprender realmente hasta qué nivel creemos que las cosas que hemos encontrado son específicas de las neuronas o están asociadas con diferentes parámetros como la edad o el genotipo”, dice.

Otros autores del estudio son Michael Lindberg y Svetlana Shumilina del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia; kristen brennand, ahora en el Icahn School of Medicine en Mount Sinai en Nueva York; Julia Piper, ahora en La Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts; Thierry Voet y Joris Vermeesch de la Centro de Genética Humana, KU Leuven, Lovaina, Bélgica; Chris Cowing-Zitron de Salk's Laboratorio de Genética; y Roger Lasken de la J. Craig Venter Institute en San Diego.

Este trabajo fue apoyado por la Centro Crick-Jacobs de Biología Teórica y Computacional, la Fundación G. Harold y Leila Y. Mathers, la Los Institutos Nacionales de Salud, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Fundación JPB, y la Fondo de Bienvenida de Burroughs.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.