Encontrar una causa de los trastornos del neurodesarrollo

30 de Julio de 2019

Encontrar una causa de los trastornos del neurodesarrollo

Los científicos de Salk descubren un mecanismo que vincula una mutación de proteína con un desarrollo anormal del sistema nervioso

30 de Julio de 2019

LA JOLLA—Los trastornos del neurodesarrollo que surgen de mutaciones genéticas raras pueden causar una función cognitiva atípica, discapacidad intelectual y retrasos en el desarrollo, pero no está claro por qué y cómo sucede esto. Los científicos sospecharon que una mutación en un complejo de proteínas podría ser el culpable de un grupo de trastornos genéticos raros y, ahora, los investigadores del Instituto Salk han identificado el mecanismo molecular que vincula esta mutación con el desarrollo anormal del sistema nervioso. Los hallazgos del equipo, publicados en Célula molecular el 30 de julio de 2019, acercará a los investigadores un paso más a la comprensión de los trastornos del neurodesarrollo, como el síndrome de Nicolaides-Baraitser y otros.

“Por primera vez, hemos podido caracterizar el mecanismo de una mutación genética conocida implicada en los trastornos del neurodesarrollo”, dice el profesor asistente. Diana Hargreaves, autor principal y titular de la Cátedra de Desarrollo Dotada de Richard Heyman y Anne Daigle.

La causa principal tiene que ver con un complejo de proteínas llamado complejo SWI/SNF, que está involucrado en la regulación del ADN y, cuando muta, se asocia con el síndrome de Nicolaides-Baraitser, el síndrome de Coffin-Siris, el autismo e incluso algunos tipos de cáncer. Estos complejos empaquetan y remodelan el ADN en el núcleo para permitir o impedir el acceso a los genes. Y, sin embargo, los científicos no saben cómo las mutaciones en las subunidades individuales del complejo SWI/SNF afectan su función.

"Tratamos de entender cómo una sola mutación en la subunidad SMARCA2 afectaba el desarrollo del cerebro", dice Fangjian Gao, primer autor del artículo y becario postdoctoral en Salk. “Esperábamos ver algún efecto en las vías del desarrollo neurológico, pero no estábamos seguros de cómo, específicamente”.

Los científicos recurrieron a cultivos celulares en un plato para modelar los patrones de crecimiento en las células cerebrales afectadas frente a las células cerebrales normales. Utilizaron la técnica de edición de genes CRISPR para imitar la mutación SMARCA2 observada en el síndrome de Nicolaides-Baraitser. En particular, los investigadores encontraron que las células sanas tenían una actividad mínima de SMARCA2. Las células con la mutación, sin embargo, tenían un aumento dramático en la actividad de SMARCA2 y una capacidad significativamente afectada para generar precursores de las neuronas, llamadas células progenitoras neurales. En este estado altamente activado, SMARCA2 afectó la función del complejo SWI/SNF normal. Esto condujo a un efecto dominó con cambios en la expresión génica que resultaron en un desarrollo cerebral anormal.

“Al comprender mejor esta mutación en SMARCA2, hemos aprovechado lo que parece ser un proceso de desarrollo central que podría verse perturbado en estados de enfermedad como el autismo o incluso el cáncer”, dice Hargreaves.

Otros autores incluyeron a Nicholas J. Elliott, Josephine Ho y Maxim N. Shokhirev de Salk, junto con Alexzander Sharp de la Universidad de California en San Diego.

El trabajo fue financiado por Helmsley Trust, los Institutos Nacionales de Salud (9R35 GM128943-01 y R00 CA184043-03) y la Fundación V para la Investigación del Cáncer (V2016-006).

DOI: 10.1016 / j.molcel.2019.06.024