2 de noviembre.
LA JOLLA, CA—La búsqueda del santo grial de la medicina regenerativa—la capacidad de “crecer de nuevo” una parte perfecta del cuerpo cuando una se pierde debido a una lesión o enfermedad—ha estado en marcha durante años, sin embargo, los pasos involucrados en esta aparentemente mágica proceso son todavía poco entendidos.
Ahora, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han identificado una vía celular esencial en el pez cebra que allana el camino para la regeneración de las extremidades al desbloquear patrones de expresión génica vistos por última vez durante el desarrollo embrionario. Descubrieron que un proceso conocido como desmetilación de histonas cambia las células en el sitio de la amputación de un estado inactivo a un estado activo, lo que activa los genes necesarios para construir una copia de la extremidad perdida.
"Esta es la primera visión molecular real de lo que sucede durante la regeneración de las extremidades", dice el primer autor Scott Stewart, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Juan Carlos Izpisua Belmonte, Ph.D., quien dirigió el equipo de Salk. “Hasta ahora, cómo la amputación se traduce en la activación de genes ha sido como magia. Finalmente tenemos un control sobre un proceso que realmente podemos seguir”.
Sus hallazgos, que se publicarán en un próximo número de Actas de la Academia Nacional de Ciencias, EE. UU., ayudan a explicar cómo se controla la regeneración epimórfica (la regeneración de copias morfológica y funcionalmente perfectas de extremidades amputadas), un paso importante para comprender por qué ciertos animales pueden hacerlo y nosotros no.
“Nuestros experimentos muestran que el desarrollo normal y la regeneración de las extremidades están controlados por mecanismos similares”, explica Izpisúa Belmonte, profesora del Laboratorio de Expresión Génica. “Este hallazgo nos ayudará a hacer preguntas más específicas sobre la regeneración de las extremidades de los mamíferos: ¿están involucrados los mismos genes cuando amputamos una extremidad de mamífero? Si no, ¿qué pasaría si los encendiéramos? Y si podemos afectar estas marcas de metilación en una extremidad amputada, ¿qué efecto tendría eso?
El laboratorio de Belmonte utiliza el pez cebra, un pequeño pez de la familia de los pececillos, para estudiar la regeneración de las extremidades. “Si amputas la cola del pez cebra, se regenera en aproximadamente una semana, aparentemente sin esfuerzo y sin dejar cicatriz”, explica Stewart. “Además, regenera una copia perfecta y, como la hierba que crece, lo hará una y otra vez”.
Dado que la regeneración recapitula a grandes rasgos el desarrollo embrionario, durante el cual se desarrolla un organismo multicelular complejo a partir de un puñado de células madre embrionarias, los investigadores comenzaron comparando los patrones de expresión génica entre los dos procesos. Durante el desarrollo, los genes dentro de tipos de células específicos se activan y desactivan para desencadenar los patrones de expresión necesarios que crean un animal completo. Una vez hecho su trabajo, yacen en silencio hasta que se encienden una vez más después de la amputación.
Con base en estas similitudes, Stewart razonó que los genes involucrados en la regeneración pueden compartir mecanismos silenciadores con los activos en las células madre embrionarias. Las células madre embrionarias se mantienen listas para usar, "preparadas" para la acción y convertirse en cualquier tipo de célula que se necesite. La clave de este estado de "equilibrio" son las histonas, proteínas de empaquetamiento del ADN que también se utilizan como portadoras de modificaciones químicas, como la metilación y la acetilación. Estas marcas químicas sirven como interruptores de "encendido" y "apagado" para genes específicos.
Stewart descubrió que las modificaciones de las histonas que equilibran los genes específicos de las células madre embrionarias para la activación también se encuentran en las histonas cercanas a los genes involucrados en la regeneración, lo que los pone en un estado listo para funcionar. “Esto sugiere que pueden existir dos programas de expresión génica diferentes; uno para la actividad celular normal y otro para la regeneración”, explica Stewart. Para probar esta hipótesis, el equipo observó las marcas de histonas durante la regeneración. Como se sospechaba, vieron una reducción en los interruptores de "apagado" y un aumento en los interruptores de "encendido" en el tejido en regeneración, inclinando la balanza hacia la expresión génica.
Profundizando más, los investigadores encontraron que las enzimas que eliminan la marca "off", las llamadas desmetilasas, están presentes en altos niveles en el tejido en regeneración. Una enzima en particular, llamada Kdm6b.1, se encuentra exclusivamente en las células que se encuentran en proceso de regeneración. Sin Kdm6b.1, el pez cebra no pudo regenerar las aletas amputadas, lo que significa que la eliminación de la marca "off" es un requisito previo para la regeneración de las aletas.
A largo plazo, los investigadores de Salk esperan que estos hallazgos les ayuden a comprender si podemos afectar el resultado de la regeneración de las extremidades de los mamíferos. En un futuro más inmediato, el equipo planea usar enfoques globales para identificar todos los objetivos de Kdm6b.1 durante la regeneración y descubrir qué da la señal para apagar estos genes cuando se completa la regeneración.
Además de Stewart e Izpisúa Belmonte, Zhi-Yang Tsun también contribuyó al estudio.
El estudio fue financiado en parte por el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Fundación Cellex, la Fundación Benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers, la Fundación Ipsen y los Institutos Nacionales de Salud.
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