15 de Junio de 2005
La Jolla, CA – La naturaleza es un almacén aparentemente interminable de moléculas biológicas interesantes y potencialmente salvavidas. Pero rastrear y recolectar esos químicos en su forma natural puede llevar mucho tiempo, ser costoso y poco confiable.
Ahora, los científicos de Salk han descubierto una nueva forma de llevar la 'bioprospección' de la selva tropical al laboratorio. Sus hallazgos se publican en la edición del 16 de junio de la revista Nature.
Stéphane Richard, jose noel y Tomohisa Kuzuyama aislaron y examinaron una enzima totalmente nueva que puede mezclar y combinar químicos biológicos para crear una amplia gama de moléculas diferentes que podrían usarse como base para nuevos medicamentos. La enzima, llamada Orf2, toma bloques de construcción químicos conocidos como pequeñas moléculas aromáticas y los cambia agregando una molécula similar a la grasa llamada grupo prenilo. Esa modificación puede tener un gran impacto en el lugar al que se dirige la molécula aromática dentro de la célula y qué tipo de efectos tiene cuando alcanza su objetivo.
“Cuando creas esa llamada molécula híbrida, toda la química asociada con el compuesto original cambia”, dijo Noel. Explicó que la adición de un grupo prenilo, también conocida como prenilación, produce un cambio relativamente grande en las propiedades biológicas de la sustancia química. "La molécula se vuelve un poco más grasosa, por lo que los tipos de objetivos con los que podría interactuar cambian por completo".
“De hecho, ahora tenemos en nuestras manos la capacidad de hacer cosas que un químico no podría hacer, o si un químico pudiera hacerlo, podría ser costoso y llevar mucho tiempo”, dijo Noel. “Creo que es una forma completamente novedosa de abordar toda el área de la bioprospección y las nuevas medicinas naturales”.
El grupo estaba interesado en manipular las propiedades de pequeñas moléculas aromáticas porque estos compuestos derivados de bacterias y plantas están involucrados en una amplia variedad de procesos biológicos importantes. Algunos son potentes antioxidantes que combaten el cáncer, mientras que otros tienen propiedades antibióticas o antifúngicas. Muchas de estas moléculas solo se activan una vez que se les ha agregado un grupo prenilo.
Los investigadores probaron si su nueva enzima podría modificar una amplia gama de pequeñas moléculas aromáticas, desde flavonoides vegetales (por ejemplo, compuestos que se encuentran en el lúpulo que le dan a la cerveza su sabor amargo o en otras plantas que actúan como protectores solares, pigmentos o antibióticos) hasta olivetol. , un componente en la producción de THC, el ingrediente activo de la marihuana. A diferencia de otras enzimas de prenilación conocidas anteriormente que solo actúan sobre una pequeña cantidad de moléculas, esta nueva enzima pudo unir grupos prenilo a la mayoría de los diferentes compuestos aromáticos probados. Algunas de las moléculas híbridas recién formadas se habían encontrado previamente en fuentes naturales, pero la enzima también creó algunos compuestos nuevos que nunca antes se habían visto.
La clave de la flexibilidad de Orf2 parece residir en el sitio activo, la región de la enzima donde se unen las pequeñas moléculas aromáticas. En muchas enzimas, la estructura del sitio activo solo permite que una molécula específica interactúe con él, como una llave que encaja en una cerradura. Pero los científicos descubrieron que el sitio activo de Orf2 es una estructura similar a un barril sorprendentemente espaciosa, a diferencia de cualquier pliegue de proteína que se haya visto antes. Este barril ancho no solo permite que Orf2 actúe en una gama tan amplia de moléculas aromáticas, sino que su descubrimiento también podría arrojar nueva luz sobre la relación entre la estructura de una enzima, la forma en que ha evolucionado y las reacciones químicas que es capaz de llevar a cabo. .
Aunque los investigadores aún no han tenido la oportunidad de probar las moléculas modificadas para ver si su función ha cambiado, creen que Orf2 podría ser una herramienta poderosa para crear compuestos biológicamente activos que podrían usarse como medicamentos o como nuevos métodos para mejorar la enfermedad. -Propiedades preventivas de las plantas. Debido a que la enzima puede modificar una gama tan amplia de compuestos, los científicos que buscan desarrollar nuevos medicamentos podrían usarla de varias maneras diferentes. Si no tuvieran en mente un producto final en particular, podrían alimentar la enzima con compuestos interesantes y ver qué sale. Pero los investigadores también podrían convertir a Orf2 en una herramienta más personalizada mediante el uso de técnicas de ingeniería genética para reducir su actividad y decirle exactamente qué reacciones llevar a cabo.
"La gran ventaja que tenemos con nuestro sistema es que es una proteína bacteriana pequeña, soluble y fácil de trabajar que parece ser capaz de realizar reacciones que se pueden encontrar en otros lugares de la naturaleza, pero donde las personas no han sido capaz aún de aislar las proteínas”, dijo Stéphane Richard. "Así que es una especie de atajo: es una forma de pasar por alto lo que ya se hace en la naturaleza, pero para lo cual aún no tenemos las herramientas que tiene la naturaleza".
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, fundó el Instituto en 1960 en un terreno donado por la Ciudad de San Diego y con el apoyo financiero de March of Dimes.
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