9 de Septiembre de 2005
La Jolla, CA – En muchos pacientes con diabetes tipo 2, el hígado actúa como una fábrica de azúcar en horas extras, produciendo glucosa durante todo el día, incluso cuando los niveles de azúcar en la sangre son altos. Los científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos descubrieron un interruptor celular clave que controla la producción de glucosa en las células hepáticas.
Este cambio puede ser un nuevo objetivo potencial para el desarrollo de medicamentos para la diabetes altamente específicos que le indiquen al hígado que reduzca la producción de azúcar. Los investigadores de Salk, dirigidos por Marc Montminy, profesor de Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology, publicó sus hallazgos en la edición en línea del 7 de septiembre de Nature.
“Es muy emocionante entender cómo se regula la producción de glucosa en el hígado. Ahora, podemos tratar de mejorar la forma en que los diabéticos tipo 2 manejan el azúcar en la sangre”, dice Montminy.
El interruptor recién descubierto, una proteína llamada TORC2, activa la expresión de los genes necesarios para la producción de glucosa en las células hepáticas.
Al describir el papel de la glucosa en la salud y la enfermedad, Montminy compara el cuerpo humano con un automóvil híbrido que funciona con una combinación de combustibles según su estado de actividad: el gas, o glucosa, se usa para actividades de alta energía y la energía de la batería o cuerpo grasa, para actividades de baja energía. Durante el día, cuando los alimentos recargan el “tanque de gasolina”, el cuerpo quema principalmente glucosa, y durante el sueño, quema principalmente grasa.
El cuerpo pasa de la glucosa a la quema de grasa principalmente en respuesta a dos hormonas clave, la insulina y el glucagón, que son producidas por el páncreas. Durante la alimentación, el páncreas libera insulina, que promueve la quema de glucosa. Por la noche, sin embargo, el páncreas libera glucagón en el torrente sanguíneo, lo que le indica al cuerpo que encienda el quemador de grasa.
Pero incluso durante el sueño, nuestro cerebro necesita un suministro constante de glucosa para funcionar correctamente. Por esa razón, nuestro cuerpo fabrica glucosa durante el sueño o cuando ayunamos. Ese proceso, llamado gluconeogénesis, se lleva a cabo principalmente en el hígado.
La insulina normalmente cierra la capacidad del hígado para producir glucosa. Sin embargo, en las personas con diabetes tipo II, la insulina no puede inhibir la producción de azúcar en el hígado, “ya sea porque el páncreas no produce suficiente insulina o porque la señal de la insulina no se puede 'escuchar'”, dice Montminy. Cuando el hígado no puede escuchar la señal de la insulina, se acumula un exceso de glucosa en el torrente sanguíneo.
Además de los llamados medicamentos sensibilizantes a la insulina que permiten que la insulina funcione mejor, los investigadores están buscando formas alternativas de detener la producción de glucosa en el hígado de los diabéticos. “Descubrir cómo controlar la producción de glucosa en el hígado es fundamental porque muchas complicaciones de la diabetes, como enfermedades cardíacas, insuficiencia renal y ceguera, pueden reducirse manteniendo un control muy estricto de los niveles de azúcar en la sangre”, dice.
A medida que los niveles de glucosa bajan durante el ayuno, el páncreas envía la hormona glucagón e instruye al hígado para que produzca glucosa. Este aumento de glucagón activa el interruptor TORC2 y permite que el hígado produzca más glucosa. Los ratones que fueron modificados genéticamente para hacer más o menos TORC2 produjeron más o menos glucosa dependiendo de la cantidad de TORC2 disponible (transductor de actividad CREB regulada).
La mayor parte del tiempo, TORC2 se encuentra en el compartimento celular que rodea el núcleo, donde se encuentran todos los genes. Cuando llega una señal de glucagón, el interruptor TORC2 cruza la membrana nuclear, se une al activador transcripcional CREB y activa todos los genes necesarios para la gluconeogénesis. “Estar ubicado en una parte diferente de la celda es lo que mantiene apagado el interruptor TORC2”, explica Montminy.
Los investigadores también descubrieron que una modificación química en el propio TORC2 secuestra la proteína en el citoplasma, la sustancia viscosa dentro de la célula que rodea el núcleo. “Dado que ahora conocemos el mecanismo molecular por el cual se inactiva TORC2, podemos comenzar a buscar moléculas pequeñas que hagan lo mismo”, dice Montminy.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.
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