Reducir el estrés sobre las células T las convierte en mejores combatientes del cáncer

Reducir el estrés sobre las células T las convierte en mejores combatientes del cáncer

Los investigadores de Salk descubren que las hormonas del estrés liberadas por los nervios agotan las células inmunitarias en humanos y ratones, pero los betabloqueantes pueden ayudar a revivirlas

LA JOLLA—Incluso para las células T asesinas (células inmunitarias especializadas), buscar y destruir células cancerosas las XNUMX horas del día puede resultar agotador. Si los científicos pueden entender por qué las células T asesinas se agotan, entonces podrán crear células cancerígenas más resistentes.

En un nuevo estudio, los científicos del Instituto Salk descubrieron una relación entre el agotamiento de las células T asesinas y la respuesta simpática al estrés del cuerpo (“lucha o huida”) en diversos tipos de cáncer en muestras de tejido humano y de ratón. Es más, el equipo descubrió que la interacción entre las células T asesinas y las hormonas simpáticas de respuesta al estrés se puede inhibir con betabloqueantes (una clase de fármacos que ya se utilizan en humanos para controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca) para crear células T asesinas que luchen contra el estrés. tumor de manera más eficiente.

Los resultados, publicados en Naturaleza el 20 de septiembre de 2023, establecerá un nuevo vínculo entre la respuesta al estrés simpático y cómo responde el sistema inmunológico al cáncer. Además, demuestran el beneficio de combinar betabloqueantes con inmunoterapias existentes para mejorar el tratamiento del cáncer al reforzar la función de las células T asesinas.

"No hay duda de que la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de pacientes con cáncer, pero hay muchos pacientes para quienes es ineficaz", dice el profesor susana kaech, autor principal y director del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de Salk. "Descubrir que nuestro sistema nervioso puede suprimir la función de las células inmunitarias que destruyen el cáncer abre formas completamente nuevas de pensar sobre cómo rejuvenecer las células T en los tumores".

El sistema nervioso simpático es responsable de mediar la respuesta del cuerpo al estrés, también conocida como respuesta de lucha o huida. Sin embargo, se sabía poco sobre cómo los nervios regulan la respuesta inmune a las infecciones o al cáncer.

Los investigadores se centraron en los nervios simpáticos que inervan nuestros órganos y producen la hormona mensajera noradrenalina, que también es una hormona del estrés. Los científicos utilizaron una variedad de modelos de cáncer y enfermedades crónicas en ratones y muestras de tejido humano para estudiar cuándo y cómo los nervios simpáticos influyen en las células T asesinas.

Descubrieron que los nervios simpáticos producían noradrenalina, que se unía a las células T asesinas mediante un receptor llamado ADRB1. Las células T asesinas agotadas expresaron más receptores ADRB1 que sus contrapartes funcionales, lo que permitió a las células T "escuchar" la noradrenalina liberada por los nervios.

Para probar si se podía prevenir el agotamiento de las células T asesinas, los investigadores probaron dos enfoques para interceptar la interacción entre noradrenalina y ADRB1: eliminar ADRB1 por completo o alterar la función de ADRB1 con betabloqueantes, lo que resultó en células T asesinas más funcionales que eran mejores para destruir. Células cancerígenas.

Los autores también descubrieron que las células T agotadas no sólo escuchan los nervios desde lejos, sino que se agrupan alrededor de ellos en los tejidos. Sorprendentemente, el receptor ADRB1 proporcionó a las células T instrucciones críticas para migrar cerca de los nervios, lo que a su vez suprimió sus funciones, lo que las hizo peores en la lucha contra el cáncer.

“La inervación de los tumores es un área poco estudiada de la inmunología tumoral. Nuestro estudio ahora ha descubierto que los nervios contribuyen al proceso de agotamiento de las células T en los tumores, donde las células T se desgastan y se vuelven menos poderosas en su lucha contra el tumor con el tiempo”, dice la primera autora Anna-Maria Globig, investigadora postdoctoral en Kaech. laboratorio. "Si podemos desentrañar los detalles de cómo los nervios suprimen la respuesta inmune del cuerpo al cáncer y por qué las células T agotadas se mueven hacia los nervios, podemos comenzar a abordar este proceso terapéuticamente".

Según Kaech, los investigadores esperan ampliar su comprensión del entorno de las células T asesinas agotadas para aprender más sobre por qué el estrés nos enferma más.

"Pudimos encontrar una nueva vía a la que podemos dirigirnos con betabloqueantes para crear células T asesinas más resistentes que resistan el agotamiento y combatan mejor el cáncer", dice Globig.

Dado que los betabloqueantes ya se utilizan clínicamente, el equipo también espera implementar pronto su régimen propuesto para combatir el cáncer en pacientes con cáncer de pulmón. Al asociarse con médicos, esperan estudiar más muestras de tejido canceroso humano para enriquecer sus hallazgos y proporcionar más evidencia de la eficacia de los betabloqueantes en el tratamiento del cáncer.

Otros autores incluyen a Steven Zhao, Jessica Roginsky, Natalia Avina-Ochoa, Filipe Hoffmann, Gokhan Senturk, Dan Chen, Carolyn O'Connor y Samuel Pfaff de Salk; Vivien Maltez y Ronald Germain de los Institutos Nacionales de Salud; Juan Guiza, Omkar Chaudhary, Jiawei Wang, Kurt Schalper y Brinda Emu de la Facultad de Medicina de Yale; y Maximilian Heeg de UC San Diego.

El trabajo fue apoyado por la Fundación Alemana de Investigación GL 991/1-1, la Fundación NOMIS y los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones K00CA222741, 5R01 CA240909, 5R01 CA216101, R37CA245154, R01CA262377, P50CA196530).

DOI: 10.1038/s41586-023-06568-6