Método para derivar células de vasos sanguíneos a partir de células de la piel.
sugiere formas de retardar el envejecimiento

Un método para derivar células de los vasos sanguíneos a partir de células de la piel sugiere formas de retrasar el envejecimiento

El estudio de Salk es el primero en revelar las formas en que las células del sistema circulatorio humano cambian con la edad y las enfermedades relacionadas con la edad.

LA JOLLA—Los científicos de Salk han utilizado células de la piel llamadas fibroblastos de pacientes jóvenes y mayores para crear con éxito células de los vasos sanguíneos que conservan sus marcadores moleculares de la edad. El enfoque del equipo, descrito en la revista ELIFE el 8 de septiembre de 2020, reveló pistas sobre por qué los vasos sanguíneos tienden a tener fugas y endurecerse con el envejecimiento, y permite a los investigadores identificar nuevos objetivos moleculares para retrasar potencialmente el envejecimiento en las células vasculares.

“La vasculatura es extremadamente importante para el envejecimiento, pero su impacto se ha subestimado porque ha sido difícil estudiar cómo envejecen estas células”, dice Martín Hetzer, autor principal del artículo y vicepresidente y director científico de Salk.

La investigación sobre el envejecimiento de la vasculatura se ha visto obstaculizada por el hecho de que la recolección de células de los vasos sanguíneos de los pacientes es invasiva, pero cuando las células de los vasos sanguíneos se crean a partir de células madre especiales llamadas células madre pluripotentes inducidas, los cambios moleculares relacionados con la edad desaparecen. Por lo tanto, la mayor parte del conocimiento sobre cómo envejecen las células de los vasos sanguíneos proviene de la observación de cómo los propios vasos sanguíneos cambian con el tiempo: las venas y las arterias se vuelven menos elásticas, se engrosan y se endurecen. Estos cambios pueden contribuir al aumento de la presión arterial y a un mayor riesgo de enfermedad cardíaca con la edad.

en 2015, Hetzer formó parte del equipo dirigido por el presidente de Salk, Rusty Gage, para demostrar que los fibroblastos podían reprogramarse directamente en neuronas, omitiendo la etapa de células madre pluripotentes inducidas que borraba las firmas de envejecimiento de las células. Las células cerebrales resultantes conservaron sus marcadores de edad, lo que permitió a los investigadores estudiar cómo cambian las neuronas con la edad.

En el nuevo trabajo, Hetzer y sus colegas aplicaron el mismo enfoque de conversión directa para crear dos tipos de células vasculares: las células endoteliales vasculares, que forman el revestimiento interno de los vasos sanguíneos, y las células del músculo liso que rodean estas células endoteliales.

"Estamos entre los primeros en utilizar esta técnica para estudiar el envejecimiento del sistema vascular", dice Roberta Schulte, coordinadora del laboratorio de Hetzer y coautora del artículo. "La idea de desarrollar estos dos tipos de células a partir de fibroblastos estaba ahí, pero modificamos las técnicas para adaptarlas a nuestras necesidades".

Los investigadores utilizaron células de la piel recolectadas de tres donantes jóvenes, de 19 a 30 años de edad, tres donantes mayores, de 62 a 87 años, y 8 pacientes con síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), un trastorno de envejecimiento prematuro y acelerado que se usa a menudo para estudiar el envejecimiento.

Las células endoteliales vasculares inducidas resultantes (iVEC) y las células de músculo liso inducidas (iSMC) mostraron claras señales de edad. 21 genes se expresaron a diferentes niveles en los iSMC de personas mayores y jóvenes, incluidos genes relacionados con la calcificación de los vasos sanguíneos. 9 genes se expresaron de manera diferente según la edad en los iVEC, incluidos los genes relacionados con la inflamación. En pacientes con HGPS, algunos genes reflejaron los mismos patrones de expresión que normalmente se observan en las personas mayores, mientras que otros patrones eran únicos. En particular, los niveles de la proteína BMP-4, que se sabe que juega un papel en la calcificación de los vasos sanguíneos, fueron ligeramente más altos en las células envejecidas en comparación con las células más jóvenes, pero significativamente más altos en las células del músculo liso de los pacientes con progeria. Esto sugiere que la proteína es particularmente importante en el envejecimiento acelerado.

Los resultados no solo insinuaron cómo y por qué los vasos sanguíneos cambian con la edad, sino que confirmaron que el método de conversión directa para crear células de músculo liso y endoteliales vasculares a partir de fibroblastos de pacientes permitió que las células conservaran cualquier cambio relacionado con la edad.

"Una de las mayores implicaciones teóricas de este estudio es que ahora sabemos que podemos estudiar longitudinalmente a un solo paciente durante el envejecimiento o durante el curso de un tratamiento y estudiar cómo está cambiando su vasculatura y cómo podríamos abordar eso", dice Simone Bersini, becaria postdoctoral de Salk y coautora del artículo.

Para probar la utilidad de las nuevas observaciones, los investigadores probaron si el bloqueo de BMP4, que había estado presente en niveles más altos en las células del músculo liso desarrolladas a partir de personas con HGPS, podría ayudar a tratar el envejecimiento de los vasos sanguíneos. En células de músculo liso de donantes con enfermedad vascular, los anticuerpos que bloquean BMP4 redujeron los niveles de fuga vascular, uno de los cambios que se producen en los vasos con el envejecimiento.

Los hallazgos apuntan hacia nuevos objetivos terapéuticos para tratar tanto la progeria como los cambios normales relacionados con la edad que pueden ocurrir en el sistema vascular humano. También ilustran que la conversión directa de fibroblastos en otros tipos de células maduras, anteriormente exitosa en neuronas y, ahora, en células vasculares, probablemente sea útil para estudiar una amplia gama de procesos de envejecimiento en el cuerpo.

"Al repetir lo que se hizo con las neuronas, hemos demostrado que esta reprogramación directa es una herramienta poderosa que probablemente se puede aplicar a muchos tipos de células para estudiar los mecanismos de envejecimiento en todo tipo de otros tejidos humanos", dice Hetzer, titular de la Jesse y Presidente de la Fundación Caryl Philips.

El equipo está planeando estudios futuros para investigar los mecanismos moleculares exactos por los cuales algunos de los genes que encontraron que cambian con la edad controlan los cambios observados en la vasculatura.

Otros investigadores del estudio fueron Ling Huang y Hannah Tsai de Salk. El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación NOMIS y un premio de la Iniciativa AHA-Allen en Salud Cerebral y Deterioro Cognitivo otorgado conjuntamente a través de la Asociación Estadounidense del Corazón y el Grupo Paul G. Allen Frontiers. Simone Bersini recibió el apoyo del Centro Paul F. Glenn para la Biología de la Investigación del Envejecimiento en el Instituto Salk.

DOI: 10.7554 / eLife.54383