Investigadores aprenden cómo hacer crecer células cerebrales viejas

Investigadores aprenden cómo hacer crecer células cerebrales viejas

LA JOLLA–Por primera vez, los científicos pueden usar muestras de piel de pacientes mayores para crear células cerebrales sin hacer retroceder primero el reloj de la juventud en las células. La nueva técnica, que produce células parecidas a las que se encuentran en el cerebro de las personas mayores, será de gran ayuda para los científicos que estudian enfermedades relacionadas con la edad como Alzheimer y Parkinson.

"Esto nos permite mantener las firmas relacionadas con la edad en las células para que podamos estudiar más fácilmente los efectos del envejecimiento en el cerebro", dice Calibrador oxidado, profesor del Instituto Salk Laboratorio de Genética y autor principal del artículo, publicado el 8 de octubre de 2015 en Cell Stem Cell.

"Al usar este poderoso enfoque, podemos comenzar a responder muchas preguntas sobre la fisiología y la maquinaria molecular de las células nerviosas humanas, no solo sobre el envejecimiento saludable sino también sobre el envejecimiento patológico", dice Martín Hetzer, un profesor de Salk también involucrado en el trabajo.

Los científicos de Salk desarrollaron una nueva técnica para cultivar células cerebrales envejecidas a partir de la piel de los pacientes. Los fibroblastos (células en el tejido conectivo) de donantes humanos ancianos se convierten directamente en neuronas inducidas, como se muestra.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Históricamente, los modelos animales, desde moscas de la fruta hasta ratones, han sido la técnica de referencia para estudiar las consecuencias biológicas del envejecimiento, especialmente en tejidos de los que no se pueden tomar muestras fácilmente de seres humanos vivos, como el cerebro. En los últimos años, los investigadores han recurrido cada vez más a las células madre para estudiar diversas enfermedades en humanos. Por ejemplo, los científicos pueden tomar las células de la piel de los pacientes y convertirlas en células madre pluripotentes inducidas, que tienen la capacidad de convertirse en cualquier célula del cuerpo. A partir de ahí, los investigadores pueden hacer que las células madre se conviertan en células cerebrales para realizar más estudios. Pero este proceso, incluso cuando se toman células de la piel de un humano mayor, no garantiza células madre con propiedades 'más antiguas'.

“A medida que los investigadores comenzaron a usar más estas células, quedó claro que durante el proceso de reprogramación para crear células madre, la célula también se rejuveneció de otras maneras”, dice Jerome Mertens, investigador postdoctoral y primer autor del nuevo artículo.

Las firmas epigenéticas en células más viejas (patrones de marcas químicas en el ADN que dictan qué genes se expresan y cuándo) se restablecieron para que coincidieran con las firmas más jóvenes en el proceso. Esto dificultó el estudio del envejecimiento del cerebro humano, ya que los investigadores no podían crear células cerebrales "viejas" con el enfoque.

Gage, Hetzer, Mertens y sus colegas decidieron probar otro enfoque, recurriendo a una técnica aún más nueva que les permite convertir directamente las células de la piel en neuronas, creando lo que se llama una neurona inducida. “Hace unos años, los investigadores demostraron que es posible hacer esto, evitando por completo el estado precursor de las células madre”, dice Mertens.

Los científicos recolectaron células de la piel de 19 personas, con edades desde el nacimiento hasta los 89 años, y las impulsaron a convertirlas en células cerebrales utilizando tanto la técnica de células madre pluripotentes inducidas como el enfoque de conversión directa. Luego, compararon los patrones de expresión génica en las neuronas resultantes con células extraídas de cerebros autopsiados.

Jerome Mertens y Rusty Gage

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Cuando se utilizó el método de células madre pluripotentes inducidas, como se esperaba, los patrones en las neuronas no se distinguían entre muestras derivadas jóvenes y viejas. Pero las células cerebrales que se crearon mediante la técnica de conversión directa tenían diferentes patrones de expresión génica dependiendo de si se crearon a partir de donantes jóvenes o de adultos mayores.

“Las neuronas que derivamos mostraron diferencias según la edad del donante”, dice Mertens. "Y en realidad muestran cambios en la expresión génica que anteriormente se han implicado en el envejecimiento del cerebro". Por ejemplo, los niveles de una proteína de poro nuclear llamada RanBP17, cuya disminución está relacionada con defectos de transporte nuclear que desempeñan un papel en las enfermedades neurodegenerativas, eran más bajos en las neuronas derivadas de pacientes mayores.

Ahora que se ha demostrado que la conversión directa de células de la piel en neuronas conserva estas características de la edad, Gage espera que la técnica se convierta en una herramienta valiosa para estudiar el envejecimiento. Y, aunque el trabajo actual solo probó su eficacia en la creación de células cerebrales, sospecha que un método similar permitirá a los investigadores crear también células de corazón y de hígado envejecidas.

Otros investigadores del estudio fueron Apua CM Paquola, Manching Ku, Emily Hatch, Lena Bohnke, Shauheen Ladjevardi, Sean McGrath, Benjamin Campbell, Hyungjun Lee, Joseph R. Hardy, J. Tiago Goncalves, Tomohisa Toda y Yongsung Kim del Instituto Salk. ; Jurgen Winkler de la Universidad Friederich-Alexander Erlangen-Nuremberg; y Jun Yao de la Universidad de Tsinghau.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por becas del Fundación benéfica G. Harold y Leila Y. Mathers, la Fundación JPB, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith, CIRM, la Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania y del Fundación Glenn para la Investigación Médica.