Más que solo neuronas: un nuevo modelo para estudiar la inflamación del cerebro humano

Más que solo neuronas: un nuevo modelo para estudiar la inflamación del cerebro humano

Los científicos de Salk crean un modelo organoide del cerebro humano con abundantes astrocitos para estudiar el estrés y la inflamación en enfermedades neurológicas como el Alzheimer

LA JOLLA—El cerebro suele representarse como una red compleja de neuronas que envían y reciben mensajes. Pero las neuronas sólo constituyen la mitad del cerebro humano. La otra mitad (aproximadamente 85 mil millones de células) son células no neuronales llamadas glía. El tipo más común de células gliales son los astrocitos, que son importantes para respaldar la salud y la actividad neuronal. A pesar de esto, la mayoría de los modelos de laboratorio existentes del cerebro humano no incluyen astrocitos en niveles suficientes o no los incluyen, lo que limita la utilidad de los modelos para estudiar la salud y las enfermedades del cerebro.

Ahora, los científicos de Salk han creado un nuevo modelo organoide del cerebro humano (una colección tridimensional de células que imita características de los tejidos humanos) que contiene astrocitos maduros y funcionales. Con este modelo rico en astrocitos, los investigadores podrán estudiar la inflamación y el estrés en el envejecimiento y enfermedades como el Alzheimer con mayor claridad y profundidad que nunca. Los investigadores ya han utilizado el modelo para revelar una relación entre la disfunción de los astrocitos y la inflamación, así como un objetivo potencialmente farmacológico para alterar esa relación.

Los hallazgos fueron publicados en Nature Biotechnology de febrero 28, 2024.

"Los astrocitos son el tipo de célula glial más abundante en el cerebro, pero han estado subrepresentados en los modelos organoides del cerebro", dice el autor principal. Calibrador oxidado, profesor y catedrático Vi y John Adler de investigación sobre enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad en Salk. "Nuestro modelo rectifica este déficit, ofreciendo un organoide cerebral humano enriquecido con glia que puede usarse para explorar las muchas formas en que los astrocitos son esenciales para la función cerebral y cómo responden al estrés y la inflamación en diversas condiciones neurológicas".

En los últimos 10 años, los organoides se han convertido en una herramienta predominante para cerrar la brecha entre los estudios celulares y humanos. Los organoides pueden imitar el desarrollo humano y la generación de órganos mejor que otros sistemas de laboratorio, lo que permite a los investigadores estudiar cómo los medicamentos o las enfermedades afectan a las células humanas en un entorno más realista. Los organoides cerebrales normalmente se cultivan en placas de cultivo, pero su capacidad limitada para producir de manera eficiente ciertas células cerebrales como los astrocitos sigue siendo problemática.

Los astrocitos se desarrollan a través de la misma vía que las neuronas, comenzando primero como una célula madre neuronal hasta que un interruptor molecular se activa y cambia el destino de la célula de neurona a astrocito. Para crear un organoide cerebral con abundantes poblaciones de astrocitos, el equipo buscó una manera de activar este interruptor.

Para hacer esto, los investigadores administraron compuestos gliógenos específicos al organoide, buscando ver si promoverían la formación de astrocitos. Luego, el equipo comenzó a realizar pruebas para ver si se habían desarrollado astrocitos y, de ser así, cuántos y en qué medida habían madurado.

Los organoides cerebrales cultivados en una placa todavía carecían del microambiente y la disposición estructural neuronal de un cerebro humano. Para crear un entorno más parecido al cerebro humano, los investigadores trasplantaron los organoides en modelos de ratón, lo que les permitió desarrollarse aún más durante varios meses.

"Nuestro modelo organoide trasplantado produjo poblaciones de astrocitos más sofisticadas y diferenciadas de lo que hubiera sido posible con modelos más antiguos", dice el coautor Lei Zhang, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Gage. "Lo realmente emocionante es que observamos el orden en el "La organización de los grupos de células funcionales en el cerebro humano es muy difícil de imitar en un laboratorio, pero estos astrocitos en nuestro modelo organoide estaban haciendo precisamente eso".

Después de observar el desarrollo y la maduración del subtipo de astrocitos en los organoides trasplantados, los investigadores se propusieron investigar el papel de los astrocitos en el proceso de neuroinflamación. El envejecimiento y las enfermedades neurológicas relacionadas con la edad tienen fuertes vínculos con el sistema inmunológico y la inflamación, y si los astrocitos también están involucrados en esta relación ha sido durante mucho tiempo una pregunta para los neurocientíficos.

Para probar esto, los investigadores introdujeron un compuesto proinflamatorio en los organoides trasplantados y descubrieron que un subtipo de astrocitos se activaba y promovía más vías proinflamatorias. Además, descubrieron que una molécula llamada CD38 era crucial para mediar el estrés metabólico y energético en esos astrocitos reactivos. Saber que la señalización de CD38 desempeña este importante papel sugiere que los inhibidores de CD38 pueden aliviar la neuroinflamación y el estrés relacionado causado por estos astrocitos reactivos, dice Gage.

"Hemos creado un modelo de cerebro humano para la investigación que es más similar que nunca a su contraparte de la vida real: tiene todas las principales subclases de astrocitos que se encuentran en la corteza humana", dice la coautora Meiyan Wang, investigadora postdoctoral en El laboratorio de Gage. "Con este modelo, ya hemos encontrado un vínculo entre la inflamación y la disfunción de los astrocitos y, en el proceso, revelamos que CD38 es un objetivo potencialmente farmacológico para alterar ese vínculo".

Sus hallazgos se basan en Otro modelo reciente desarrollado en el laboratorio. que presentaba un tipo de célula glial diferente, llamada microglia. Si bien este modelo rico en astrocitos es el más avanzado hasta el momento, el equipo ya está buscando mejorar y ampliar su modelo organoide incorporando tipos de células cerebrales adicionales y promoviendo una mayor maduración celular. Mientras tanto, su objetivo es utilizar el sofisticado modelo para investigar la función y disfunción cerebral con mayor detalle, con la esperanza de que sus hallazgos conduzcan a nuevas intervenciones y terapias para afecciones neurológicas como la enfermedad de Alzheimer.

Otros autores incluyen a Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Iryna Gallina, Lynne Xu, Christina Lim, Sarah Fernandes, Maxim Shokhirev, April Williams, Monisha Saxena, Shashank Coorapati, Sarah Parylak, Cristian Quintero, Elsa Molina y Leonardo Andrade de Salk; y Uri Manor, que era profesor de investigación de Salk en el momento del estudio.

El trabajo fue apoyado por la American Heart Association, una subvención de Paul G. Allen Frontiers Group (#19PABHI34610000), la JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith, Lynn y Edward Streim, la Milky Way Foundation, Ray and Dagmar Dolby Family Fund. , Institutos Nacionales de Salud (R37 AG072502-03, P30 AG062429-05, P30 AG068635-04, R01 AG070154-04, AG056306-07, P01 AG051449-08, NCI CCSG: P30 014195, NINDS R24 Core Grant, National Eye Institute) , NGS Core Facility, GT3 Core Facility, Razavi Newman Integrative Genomics and Bioinformatics Core Facility, Chapman Foundation, Waitt Foundation, una beca para jóvenes investigadores NARSAD de Brain & Behavior Research Foundation y un premio para becarios postdoctorales del Pioneer Fund.

DOI: 10.1038/s41587-024-02157-8