Un nuevo modelo para comprender las células inmunitarias del cerebro humano y los trastornos neurológicos

Un nuevo modelo para comprender las células inmunitarias del cerebro humano y los trastornos neurológicos

Los científicos de Salk establecen un modelo organoide para comprender cómo las células inmunes del cerebro afectan las condiciones del cerebro, como el trastorno del espectro autista y la enfermedad de Alzheimer

LA JOLLA—Situadas en la intersección del sistema inmunitario humano y el cerebro se encuentran las microglías, células inmunitarias cerebrales especializadas que desempeñan un papel crucial en el desarrollo y la enfermedad. Aunque la importancia de la microglía es indiscutible, modelarla y estudiarla sigue siendo una tarea difícil.

A diferencia de algunas células humanas que se pueden estudiar fuera del cuerpo o en modelos no humanos, la microglía humana es difícil de estudiar cuando se extrae del entorno similar al cerebro humano. Para superar esta barrera, los científicos de Salk desarrollaron un modelo organoide: una colección tridimensional de células que imita las características de los tejidos humanos. Este modelo permite a los investigadores estudiar el desarrollo y la función de la microglia humana por primera vez en tejido vivo derivado de humanos. Además, los científicos examinaron la microglía derivada de pacientes de niños con trastorno del espectro autista macrocefálico (una condición en la que la circunferencia de la cabeza del bebé es mayor que el 97 por ciento de la de otros bebés) para determinar si el entorno cerebral influye en el desarrollo de una microglía más reactiva.

Los resultados, publicados en Celular el 11 de mayo de 2023, resalte la importancia de la interacción entre las células inmunitarias y el cerebro, y mejore la comprensión de las enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo, como el trastorno del espectro autista y la enfermedad de Alzheimer.

“Fuera del entorno del cerebro, la microglía pierde casi toda función y significado”, dice el profesor Calibrador oxidado, autor principal y titular de la Cátedra Vi and John Alder de Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad. “Sabíamos que si encontrábamos una manera de replicar el entorno del cerebro humano en un organoide para estudiar la microglía humana, finalmente tendríamos una herramienta para examinar cómo el cerebro sano y el enfermo influyen en la microglía y, recíprocamente, qué tan sanos y enfermos influyen en la microglía. la microglía influye en el cerebro”.

Surgiendo hace aproximadamente 10 años, los organoides se han convertido en una herramienta predominante para cerrar la brecha entre los estudios de células y humanos. Los organoides pueden imitar el desarrollo humano y la generación de órganos mejor que otros sistemas de laboratorio, lo que permite a los investigadores estudiar cómo los medicamentos o las enfermedades afectan a las células humanas en un entorno más realista. Los organoides cerebrales generalmente se cultivan en placas de cultivo, pero los organoides están estructural y funcionalmente limitados por la falta de vasos sanguíneos, el corto tiempo de supervivencia y la incapacidad para mantener diversos tipos de células (como microglia).

"Para crear un modelo organoide cerebral que contenga microglía madura y nos permita investigarlas, utilizamos una técnica de trasplante novedosa para crear un entorno similar al del cerebro humano", dice el coautor Abed Mansour, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Gage y ahora profesor asistente en la Universidad Hebrea de Jerusalén. "Entonces, finalmente pudimos hacer un organoide cerebral humano que tuviera todas las características necesarias para orquestar el crecimiento, el comportamiento y la función de la microglía humana".

A diferencia de los modelos anteriores, los investigadores crearon un organoide de cerebro humano que tenía microglia y un entorno similar al del cerebro humano, lo que finalmente les permitió observar las influencias ambientales en la microglía a lo largo del desarrollo del cerebro. Descubrieron que una proteína característica llamada SALL1 apareció a las once semanas de desarrollo y sirvió para confirmar la identidad microglial y promover la función madura. Además, encontraron que los factores específicos del entorno cerebral, como las proteínas TMEM119 y P2RY12, eran necesarios para que la microglía funcionara.

“Crear un modelo de cerebro humano que pueda replicar efectivamente el entorno del cerebro humano es muy emocionante”, dice el profesor asociado. Axel Nimmerjahn, otro autor del estudio. "Con este modelo, finalmente podemos investigar cómo funciona la microglía humana dentro del entorno del cerebro humano".

A medida que el equipo aprendió más sobre la microglia, se hizo evidente la importancia de la relación entre el entorno cerebral y la microglia, especialmente en escenarios de enfermedades. El laboratorio previamente examinado Las neuronas derivadas de personas con trastorno del espectro autista descubrieron que sus neuronas crecían más rápido y tenían ramas más complejas que sus contrapartes neurotípicas. Con el nuevo modelo de organoide, el equipo podría preguntarse si esas diferencias neuronales alteraron el entorno del cerebro e influyeron en el desarrollo de la microglía.

Para ello, compararon la microglía derivada de muestras de piel de tres personas con trastorno del espectro autista macrocefálico frente a tres personas neurotípicas con macrocefalia. Los investigadores encontraron que las personas con trastorno del espectro autista exhibían las diferencias neuronales que el equipo había notado previamente, y que la microglía estaba influenciada por esas diferencias en su entorno de crecimiento. Debido a este cambio ambiental dependiente de las neuronas, la microglía se volvió más reactiva al daño o a los intrusos, un hallazgo que puede explicar la inflamación cerebral observada en algunas personas con trastorno del espectro autista.

Dado que este fue un estudio preliminar con un tamaño de muestra pequeño, el equipo planea examinar más microglia de personas adicionales en el futuro para verificar sus hallazgos. También tienen como objetivo ampliar su investigación para estudiar otras enfermedades neurodegenerativas y del desarrollo para ver cómo la microglía contribuye a la aparición de la enfermedad.

"En lugar de deconstruir el cerebro, decidimos construirlo nosotros mismos", dice el coautor Simon Schafer, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Gage y ahora profesor asistente en la Universidad Técnica de Munich. “Al construir nuestro propio modelo cerebral, podemos trabajar de abajo hacia arriba y ver soluciones que pueden ser imposibles de ver de arriba hacia abajo. Estamos ansiosos por seguir mejorando nuestro modelo y desentrañar la relación entre el cerebro y el sistema inmunitario”.

Otros autores incluyen a Monique Pena, Saeed Ghassemzadeh, Lisa Mitchell, Amanda Mar, Daphne Quang, Sarah Stumpf y Clara Baek del Instituto Salk; Johannes CM Schlachetzki, Addison J. Lana y Christopher K. Glass de UC San Diego; Irene Santisteban de la Universidad Técnica de Munich; y Raghad Zaghal de la Universidad Hebrea de Jerusalén.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 AG056306, R01 AG057706, R01 AG056511, R01 AG061060, R01 NS108034, U19 NS123719, NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 014195), The American GSG: P19 34610000, NCI CCSG: P27685 30421), The American GSG: P500300695 1214, NCI CCSG: P2014 001074) Allen Frontiers Group (subvención 2015PABHIXNUMX), Brain and Behavior Research Foundation (XNUMX y XNUMX), German Research Foundation (XNUMX), Milky Way Research Foundation, Annette C. Merle-Smith y Robert and Mary Jane Engman Foundation, the Organización Europea de Biología Molecular (ALTF XNUMX-XNUMX), Human Frontier Science Program (LTXNUMX/XNUMX), Consejo Europeo de Investigación, Fundación Chapman, Fundación JBP y Helmsley Charitable Trust.

DOI: 10.1016 / j.cell.2023.04.022