Los receptores inmunes amplifican las señales de "invasor" convirtiéndose en mini-máquinas

Los receptores inmunes amplifican las señales de "invasor" convirtiéndose en mini-máquinas

El hallazgo del Instituto Salk podría conducir a diseños de tratamiento para el cáncer basado en el sistema inmunitario y las enfermedades autoinmunes

LA JOLLA: cuando un receptor en la superficie de una célula T, un centinela del sistema inmunitario humano, detecta una sola partícula de un intruso dañino, inmediatamente pone en acción a la célula, iniciando una respuesta inmunitaria más amplia. Pero exactamente cómo la señal de un solo receptor, entre miles en cada célula T, puede amplificarse para afectar a una célula completa ha desconcertado a los inmunólogos durante décadas.

Ahora, los científicos de Salk han descubierto la clave para la amplificación de una señal de "invasor". El receptor de células T que detecta al intruso se convierte en una minimáquina, activando y liberando copia tras copia de una proteína llamada ZAP70. El hallazgo, publicado en Inmunología de la naturaleza el 21 de noviembre de 2016, podría ayudar a los científicos a diseñar mejores tratamientos inmunomediados para células cancerosas or enfermedades autoinmunes.

"Este es realmente el primer método de amplificación que se ha encontrado en este nivel de la respuesta inmune", dice el autor principal. Björn Lillemeier, profesor asociado en los Laboratorios de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de la Fundación Nomis de Salk y en el Centro de Biofotónica Avanzada de Waitt. "Responde a una pregunta de larga data que ha molestado a los inmunólogos durante más de tres décadas".

Las células T son fundamentales en la respuesta inmune adaptativa, que es la capacidad del cuerpo para reconocer patógenos y responder a ellos. Los receptores de una sola célula T detectan miles de moléculas en cualquier segundo, pero la mayoría de ellas se originan a partir de las propias proteínas del cuerpo y deben ignorarse como "propias". Los investigadores se han esforzado por explicar cómo, a raíz de las abrumadoras señales "propias", una célula T puede detectar y responder a una o dos señales "invasoras".

El laboratorio de Lillemeier estudió ZAP70, una proteína que se asocia con los receptores de células T y se activa cuando los receptores reconocen una molécula extraña. Para rastrear la actividad y la ubicación de las moléculas ZAP70, el equipo las marcó con un marcador fluorescente mientras anclaba cada receptor de células T en su lugar. Para sorpresa del grupo, las moléculas ZAP70 estaban siendo activadas por los receptores de células T y luego se alejaban, extendiéndose por toda la célula.

"Este es un método de amplificación completamente diferente de lo que esperábamos", dice Zachary Katz, investigador asociado en el laboratorio de Lillemeier y primer autor del nuevo trabajo. "Todos siempre pensaron que la amplificación estaría determinada por la interacción entre la molécula extraña y el receptor de células T, pero esto sucede aguas abajo del receptor".

Al producir ZAP70 y enviarlo por toda la célula, en lugar de simplemente activar un puñado de ZAP70 y mantenerlos atados al receptor de células T, las células inmunitarias pueden propagar rápidamente una señal por toda la célula.

"Lo que vimos es que al comienzo de la señalización, se libera una gran cantidad de ZAP70 desde el receptor de células T para amplificar y distribuir la señal", dice Lillemeier. “Pero una vez que se establece la señalización, el receptor de células T en realidad se adapta y deja de liberar gran parte de ZAP70”.

Quedan preguntas sobre cómo funciona el proceso, incluido cuáles son los destinos finales de las moléculas ZAP70 y cómo continúan transmitiendo señales. Pero la observación, dice Lillemeier, es un progreso hacia la comprensión de cómo las células T identifican y reaccionan a los patógenos.

“Es realmente importante comprender este proceso, ya que las células T están en el centro de la respuesta inmunitaria adaptativa”, dice. “Si los receptores no están bien controlados, estás enfermo; es posible que tenga una enfermedad autoinmune o que no pueda responder a las infecciones”. Ser capaz de hacer que los receptores tengan una señal más fuerte o más débil, tal vez cambiando la cantidad de ZAP70 que activan y liberan, podría ayudar a tratar este tipo de enfermedades, agrega.

Otros investigadores del estudio fueron Lucie Novotná y Amy Blount del Instituto Salk.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Fundación Nomis, la Fundación Waitt y el James B. Pendleton Charitable Trust, el Los Institutos Nacionales de Salud, un Premio Académico Postdoctoral de Pioneer Fund, el Centro de Cáncer del Instituto Salk instalaciones básicas financiadas por el Instituto Nacional del Cáncer y el Núcleo de Espectrometría de Masas del Instituto Salk apoyado por el Centro Helmsley de Medicina Genómica.