Los científicos de Salk descubren moléculas antiinflamatorias que disminuyen en el cerebro que envejece

Los científicos de Salk descubren moléculas antiinflamatorias que disminuyen en el cerebro que envejece

Las moléculas, llamadas SGDG, pueden conducir a nuevas formas de tratar enfermedades neurológicas relacionadas con la edad.

LA JOLLA—El envejecimiento involucra giros complicados en la trama y un gran elenco de personajes: inflamación, estrés, cambios en el metabolismo y muchos otros. Ahora, un equipo de científicos del Instituto Salk y UC San Diego revelan otro factor implicado en el proceso de envejecimiento: una clase de lípidos llamados SGDG (3-sulfogalactosil diacilgliceroles) que disminuyen en el cerebro con la edad y pueden tener efectos antiinflamatorios.

La investigación, publicada en Nature Chemical Biology el 20 de octubre de 2022, ayuda a desentrañar la base molecular del envejecimiento cerebral, revela nuevos mecanismos subyacentes a las enfermedades neurológicas relacionadas con la edad y ofrece oportunidades futuras para la intervención terapéutica.

"Estos SGDG claramente juegan un papel importante en el envejecimiento, y este hallazgo abre la posibilidad de que haya otras vías críticas de envejecimiento que nos hemos estado perdiendo", dice el coautor correspondiente. Alan Saghatelian, profesor en los Laboratorios de Biología de Péptidos de la Fundación Clayton de Salk y titular de la Cátedra Dr. Frederik Paulsen. “Este es un caso bastante claro de algo que debería profundizarse más en el futuro”.

Los SGDG son una clase de lípidos, también llamados grasas. Los lípidos contribuyen a la estructura, el desarrollo y la función de los cerebros sanos, mientras que los lípidos mal regulados están relacionados con el envejecimiento y los cerebros enfermos. Sin embargo, los lípidos, a diferencia de los genes y las proteínas, no se comprenden bien y, a menudo, se han pasado por alto en la investigación sobre el envejecimiento. Saghatelian se especializa en descubrir nuevos lípidos y determinar sus estructuras.

Su laboratorio, en colaboración con el profesor Dionicio Siegel de UC San Diego, realizó tres descubrimientos relacionados con los SGDG: en el cerebro, los niveles de lípidos son muy diferentes en ratones mayores que en ratones más jóvenes; todos los miembros de la familia SGDG y los lípidos relacionados cambian significativamente con la edad; y los SGDG pueden estar regulados por procesos que se sabe que regulan el envejecimiento.

Para llegar a estos hallazgos, el equipo adoptó un enfoque exploratorio inusual que combinó el estudio a gran escala de los lípidos (lipidómica) con química estructural y análisis de datos avanzados. Primero obtuvieron perfiles de lípidos de cerebros de ratones a cinco edades, que van desde uno a 18 meses, utilizando cromatografía líquida-espectrometría de masas. Los avances tecnológicos en esta instrumentación ampliaron enormemente la cantidad de puntos de datos disponibles para los científicos, y el análisis avanzado de datos les permitió determinar patrones relacionados con la edad en los enormes perfiles de lípidos. Luego, el equipo construyó moléculas SGDG y las probó en busca de actividad biológica.

“Los SGDG se identificaron por primera vez en la década de 1970, pero hubo pocos estudios de seguimiento. Estos lípidos fueron esencialmente olvidados y desaparecidos de las bases de datos de lípidos. Nadie sabía que los SGDG cambiarían o se regularían con el envejecimiento, y mucho menos que tuvieran bioactividad y, posiblemente, serían terapéuticamente abordables”, dice el primer autor Dan Tan, becario postdoctoral en el laboratorio de Saghatelian en Salk.

El análisis mostró que los SGDG poseen propiedades antiinflamatorias, lo que podría tener implicaciones para los trastornos neurodegenerativos y otras afecciones neurológicas que implican un aumento de la inflamación en el cerebro.

El equipo también descubrió que existen SGDG en cerebros humanos y de primates, lo que sugiere que los SGDG pueden desempeñar un papel importante en otros animales además de los ratones. Se requerirá más investigación para mostrar si los SGDG contribuyen a la neuroinflamación humana.

En el futuro, el equipo examinará cómo se regulan los SGDG con el envejecimiento y qué proteínas son responsables de producirlos y descomponerlos, lo que puede abrir la puerta al descubrimiento de nuevas actividades genéticas asociadas con el envejecimiento.

"Con la comprensión de la estructura de los SGDG y nuestra capacidad para crearlos en el laboratorio, el estudio de estos importantes lípidos ahora está completamente abierto y maduro para el descubrimiento", dice Siegel, coautor del estudio.

Otros autores incluyeron a Meric Erikci Ertunc, Justin Wang, Tina Chang, Antonio FM Pinto, Andrea Rocha, Cynthia J. Donaldson, Joan M. Vaughan, Peter C. Gray, Pamela Maher y Nicola J. Allen de Salk; Srihari Konduri de UC San Diego; Pan Zhang de UC Los Ángeles; Raissa G. Ludwig y Marcelo A. Mori de la Universidad de Campinas, Brasil; Elizabeth Willey y Andrew Dillin de UC Berkeley; Manasi Iyer y Bradley Zuchero de la Universidad de Stanford; y Steven G. Kohama de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón.

Este trabajo fue financiado por Ferring Pharmaceuticals y Frederik Paulsen, los Institutos Nacionales de Salud (P30 CA014195, R01DK106210, R01NS119823, R01AG069206 y RF1AG061296), el Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregón (P51 OD 010092), Wu Tsai Human Performance Alliance y Joe y la Fundación Clara Tsai, la Fundación Anderson, la Fundación Bruce Ford y Anne Smith Bundy, la Beca Pioneer, el Instituto Médico Howard Hughes, la Red de Neurodegeneración CZI y la Fundación de Investigación de Sãn Paulo (2017/01184-9).

DOI: 10.1038/s41589-022-01165-6