Los científicos crean el primer mapa de modificación del ADN en el desarrollo del cerebro humano

Los científicos crean el primer mapa de la modificación del ADN en el cerebro humano en desarrollo

Los hallazgos podrían ayudar a identificar los tipos de células más vulnerables a enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista.

LA JOLLA—Un nuevo estudio ha proporcionado una perspectiva sin precedentes sobre cómo evoluciona la regulación genética durante el desarrollo del cerebro humano, mostrando cómo la estructura tridimensional de la cromatina (ADN y proteínas) desempeña un papel fundamental. Este trabajo ofrece nuevos conocimientos sobre cómo el desarrollo temprano del cerebro determina la salud mental a lo largo de la vida.

El estudio fue una colaboración entre científicos del Instituto Salk, la Universidad de California en Los Ángeles, la Universidad de California en San Francisco, la Universidad de California en San Diego y la Universidad Nacional de Seúl. El equipo creó el primer mapa de la modificación del ADN en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos regiones del cerebro fundamentales para el aprendizaje, la memoria y la regulación emocional. Estas áreas también están frecuentemente implicadas en trastornos como el autismo y la esquizofrenia.

Los hallazgos fueron publicados en Nature en octubre 9, 2024.

Los investigadores esperan que el recurso de datos, que han puesto a disposición del público a través de un plataforma en línea, será una herramienta valiosa que los científicos pueden utilizar para conectar las variantes genéticas asociadas con estas condiciones con los genes, células y períodos de desarrollo que son más sensibles a sus efectos.

“Desarrollar un cerebro humano sano es una gran hazaña”, afirma el coautor del estudio José Ecker, profesor de Salk, presidente del Consejo Internacional de Genética de Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. “Nuestro estudio establece una base de datos importante que captura los cambios epigenéticos clave que ocurren durante el desarrollo cerebral, lo que a su vez nos acerca a comprender dónde y cuándo surgen fallas en este desarrollo que pueden conducir a trastornos del desarrollo neurológico como el autismo”.

Para producir el mapa, el equipo de investigación utilizó un enfoque de secuenciación de vanguardia llamado metil-seq de núcleo único y captura de conformación de cromatina, o snm3C-seq. Esta técnica permite a los investigadores analizar simultáneamente dos mecanismos epigenéticos que controlan la expresión génica a nivel de célula: cambios químicos en el ADN conocidos como metilación y conformación de cromatina, la estructura 3D de cómo los cromosomas se pliegan firmemente para encajar en los núcleos.

Descubrir cómo actúan estos dos elementos reguladores sobre los genes que afectan el desarrollo es un paso fundamental para entender cómo los errores en este proceso conducen a enfermedades neuropsiquiátricas.

“La gran mayoría de las variantes causantes de enfermedades que hemos identificado se encuentran entre los genes del cromosoma, por lo que es difícil saber qué genes regulan”, afirma el coautor principal del estudio Chongyuan Luo, profesor adjunto de genética humana en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA. “Al estudiar cómo se pliega el ADN dentro de las células individuales, podemos ver dónde se conectan las variantes genéticas con ciertos genes, lo que puede ayudarnos a identificar los tipos de células y los períodos de desarrollo más vulnerables a estas afecciones”.

Por ejemplo, el trastorno del espectro autista se diagnostica comúnmente en niños de 2 años o más. Sin embargo, si los investigadores pueden comprender mejor el riesgo genético del autismo y cómo afecta al desarrollo, podrían desarrollar estrategias de intervención para ayudar a aliviar los síntomas del autismo, como los problemas de comunicación, mientras el cerebro se está desarrollando.

El equipo de investigación analizó más de 53,000 células cerebrales de donantes que abarcaron desde la mitad de la gestación hasta la edad adulta, y reveló cambios significativos en la regulación genética durante períodos críticos del desarrollo. Al captar un espectro tan amplio de fases del desarrollo, los investigadores pudieron reunir una imagen notablemente completa de la enorme reconfiguración genética que se produce durante momentos críticos del desarrollo del cerebro humano.

Uno de los períodos más dinámicos se produce en torno a la mitad del embarazo. En ese momento, las células madre neuronales llamadas glía radial, que han producido miles de millones de neuronas durante el primer y segundo trimestre, dejan de producir neuronas y comienzan a generar células gliales, que sostienen y protegen a las neuronas. Al mismo tiempo, las neuronas recién formadas maduran, adquiriendo las características que necesitan para cumplir funciones específicas y formando las conexiones sinápticas que les permiten comunicarse.

Esta etapa del desarrollo fue pasada por alto en estudios anteriores, dicen los investigadores, debido a la disponibilidad limitada de tejido cerebral de este período.

“Nuestro estudio aborda la compleja relación entre la organización del ADN y la expresión genética en el desarrollo del cerebro humano en edades que normalmente no se analizan: el tercer trimestre y la infancia”, afirma la coautora principal del estudio Mercedes Paredes, profesora adjunta de neurología en la UCSF. “Las conexiones que hemos identificado entre diferentes tipos de células a través de este trabajo podrían desentrañar los desafíos actuales a la hora de identificar factores de riesgo genéticos significativos para las enfermedades neuropsiquiátricas y del desarrollo neurológico”.

Los hallazgos también tienen implicaciones para mejorar los modelos basados ​​en células madre, como los organoides cerebrales, que se utilizan para estudiar el desarrollo y las enfermedades del cerebro. El nuevo mapa ofrece un punto de referencia para que los científicos se aseguren de que estos modelos reproduzcan con precisión el desarrollo del cerebro humano.

“Los trastornos neuropsiquiátricos, incluso los que aparecen en la edad adulta, suelen ser consecuencia de factores genéticos que alteran el desarrollo temprano del cerebro”, afirma Luo, que anteriormente se formó en el laboratorio de Ecker en Salk. “Nuestro mapa ofrece una base para comparar con estudios genéticos de cerebros afectados por enfermedades y determinar con precisión cuándo y dónde se producen cambios moleculares”.

Los esfuerzos del grupo son parte del programa de los Institutos Nacionales de Salud. Red Atlas Celular de la Iniciativa BRAIN, o BICAN, que tiene como objetivo construir atlas de células cerebrales de referencia que proporcionarán un marco fundamental para estudiar la función y los trastornos cerebrales.

Otros autores incluyen a Jingtian Zhou y Jesse Dixon de Salk; Matthew Heffel, Yi Zhang, Kangcheng Hou, Kevin Abuhanna, Joseph Galasso, Terence Li, Eleazar Eskin y Bogdan Pasaniuc de la UC Los Ángeles; Dong-Sung Lee de la Universidad Nacional de Seúl; Oier Pastor Alonso, Ryan Ziffra y Tomasz Nowakowski de la UC San Francisco; Colin Kern, Chu-Yi Tai, Carlos García Padilla, Mahsa Nafisi, Yi Zhou, Eran Mukamel, Quan Zhu y Bogdam Bintu de la UC San Diego; Anthony Schmitt de Arima Genomics; Maximilian Haeussler y Brittney Wick de la UC Santa Cruz; Martin Jinye Zhang de la Universidad Carnegie Mellon y la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard; y Fangming Xie de la UC Los Ángeles y la UC San Diego.

El trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud Mental, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, la Fundación Simons, el Fondo Roberta y Oscar Gregory para la Investigación del Cerebro y los Accidentes Cerebrovasculares, Chan Zuckerberg Biohub, la Fundación Nacional de Investigación de Corea, la Fundación Shurl y Kay Curci y el Instituto de Medicina Regenerativa de California.

DOI: 10.1038/s41586-024-08030-7