Los cambios epigenéticos regulan la expresión genética, pero ¿qué regula la epigenética?

21 de noviembre.

Los cambios epigenéticos regulan la expresión genética, pero ¿qué regula la epigenética?

Investigadores del Instituto Salk descubren un nuevo modo de focalización epigenética, mostrando por primera vez que las secuencias genéticas pueden dirigir nuevos patrones de metilación del ADN en plantas, abriendo nuevas posibilidades para corregir con precisión los defectos epigenéticos para mejorar la salud humana y la agricultura.

21 de noviembre.

LA JOLLA—Todas las células de un organismo tienen exactamente la misma secuencia genética. Lo que difiere entre los tipos de células es su epigenética—etiquetas químicas meticulosamente colocadas que influyen en los genes que se expresan en cada célula. Errores o fallos en la regulación epigenética pueden provocar graves defectos de desarrollo tanto en plantas como en animales. Esto plantea una pregunta desconcertante: si los cambios epigenéticos regulan nuestra genética, ¿qué los regula?

Científicos del Instituto Salk han utilizado células vegetales para descubrir que un tipo de etiqueta epigenética, llamada metilación del ADN, puede regularse mediante mecanismos genéticos. Este nuevo modo de dirigir la metilación del ADN vegetal utiliza secuencias específicas de ADN para indicar a la maquinaria de metilación dónde acoplarse. Antes de este estudio, los científicos solo entendían cómo la metilación del ADN estaba regulada por otras características epigenéticas, por lo que el descubrimiento de que genéticas Las características también pueden guiar los patrones de metilación del ADN, lo que supone un cambio de paradigma importante.

Estos hallazgos podrían informar futuras estrategias de ingeniería epigenética destinadas a generar patrones de metilación que se prevé que reparen o mejoren la función celular, con muchas aplicaciones potenciales en medicina y agricultura.

“En plantas y animales, los patrones incorrectos de metilación del ADN pueden causar defectos de desarrollo y, en los mamíferos, eso puede conducir a numerosas enfermedades, incluido el cáncer”, afirma el autor principal. julie ley, PhD, bioquímico y profesor asociado en Salk. «Esto hace que sea fundamental para nosotros comprender cómo la metilación del ADN se dirige a las ubicaciones correctas en los tejidos y etapas de desarrollo adecuados. Nuestro trabajo responde a una pregunta de larga data sobre cómo se generan nuevos patrones de metilación durante el desarrollo de las plantas, lo cual constituye el primer paso para pensar en la ingeniería de patrones de metilación del ADN para mejorar la aptitud celular».

El estudio fue publicado en Nature Cell Biology el 21 de noviembre de 2025, y fue financiado tanto por subvenciones de investigación federales de los Institutos Nacionales de Salud como por filantropía privada.

 

¿Qué es la epigenética?

Las instrucciones celulares se escriben en un lenguaje de cuatro letras: A, T, C y G, que se unen para formar largas cadenas de ADN. Estos largos y rebeldes tramos de ADN se enrollan alrededor de proteínas llamadas histonas y se empaquetan en la cromatina, condensando y organizando las cadenas para facilitar su almacenamiento y acceso. El epigenoma es una capa de etiquetas y modificaciones realizadas. en la parte superior De todo esto. Estos cambios determinan qué genes se expresan y cuáles no, sin alterar el código base, lo que permite flexibilidad en la identidad y el comportamiento celular.

Una etiqueta epigenética destacada es la metilación del ADN, en la que un grupo metilo se adhiere a letras "C" específicas dentro del código genético. Estas etiquetas de metilación del ADN indican que el ADN subyacente se "desactiva", un proceso denominado "silenciamiento". Este proceso es importante no solo para regular la expresión génica, sino también para silenciar la expresión de elementos genéticos especiales, llamados transposones. Si se expresan, los transposones pueden moverse dentro del genoma, lo que resulta en inestabilidad genómica y una menor aptitud biológica del organismo.

Comprender cómo, cuándo y por qué se generan patrones específicos de metilación del ADN en cada tipo de célula es crucial para explicar el desarrollo biológico y tratar enfermedades que involucran disfunción epigenética.

“Hemos aprendido mucho sobre cómo se puede mantener una etiqueta epigenética después de que se haya establecido”, explica Law. “Pero la diversidad celular no proviene de patrones sostenidos; proviene de nueva patrones, y aún hay mucho que desconocemos sobre qué crea un nuevo patrón epigenético. Este trabajo está llenando esa brecha entre saber que existe diversidad epigenética y comprender cómo “se genera.”

 

¿Por qué estudiar la epigenética en plantas?

Arabidopsis thaliana Es una pequeña maleza con flores que ha servido como planta básica de laboratorio durante décadas. Arabidopsis Tolera las alteraciones experimentales en las modificaciones epigenéticas mejor que las células humanas u otros animales, por lo que es un gran recurso para investigar cuestiones fundamentales sobre la epigenética.

In ArabidopsisLos patrones de metilación del ADN están regulados por una familia de cuatro proteínas llamadas CLASSY. Cada CLASSY es responsable de reclutar la maquinaria de metilación del ADN a diferentes ubicaciones dentro del genoma. Pero antes de este estudio de Salk, los científicos no tenían claro... cómo CLASSY3 mediaba esta focalización. ¿Qué le llevó a elegir un conjunto de dianas genómicas en lugar de otras?

 

¿Cómo se inician los cambios epigenéticos?

Hasta este momento, los científicos solo habían observado que la metilación del ADN se debía a otras características epigenéticas. Por ejemplo, si una sección de ADN ya había sido metilada para suprimir la expresión génica en esa región, los científicos comprendían cómo esta metilación podía restablecerse en ese mismo lugar tras la división celular.

Estos mecanismos de autorreforzamiento son especialmente importantes para mantener los patrones epigenéticos durante la vida de un organismo. Por ejemplo, cuando una célula cutánea envejecida se divide en dos nuevas células cutáneas, no sería deseable que surgiera un patrón epigenético completamente nuevo que reprogramara repentinamente esas células cutáneas en células cancerosas.

Pero ¿qué pasa con los casos en los que do ¿Quieres que el patrón epigenético cambie, por ejemplo, durante el desarrollo o en respuesta a un estrés ambiental? ¿Cómo modifica una célula vegetal su epigenética para crecer, responder y recuperarse?

“¿Cómo se forman estos patrones? comienzo¿?", pregunta el primer autor, el doctor Guanghui Xu, investigador postdoctoral en el laboratorio de Law. "Queríamos saber qué regulaba las vías epigenéticas para crear nuevos patrones de metilación del ADN durante el desarrollo, la regeneración y la reproducción de las plantas".

 

Un cambio de paradigma en la metilación del ADN vegetal

Para investigar cómo se originan estos patrones de metilación del ADN, los investigadores analizaron Arabidopsis Tejidos reproductivos. Mediante un cribado genético directo, descubrieron un nuevo modo de focalización de la metilación del ADN que se basa en secuencias de ADN en lugar de características epigenéticas.

Se descubrió que varias proteínas, denominadas "RIM", actúan junto con CLASSY3 para establecer la metilación del ADN en dianas genómicas específicas en los tejidos reproductivos de las plantas. Estas RIM son un subconjunto de una amplia clase de proteínas denominadas factores de transcripción del MERISTEMO REPRODUCTIVO (REM). Este descubrimiento fue sorprendente, ya que vinculó la metilación de CLASSY3 con secuencias específicas de ADN. Cuando los científicos alteraron estos tramos de ADN, la vía de metilación en su totalidad falló.

El estudio identifica tramos indispensables de ADN donde se acoplan los RIM, tras lo cual pueden dirigirse a la maquinaria de metilación del ADN para afectar las secuencias de ADN vecinas. Como resultado de esta actividad dirigida, los investigadores demostraron que se generan patrones únicos de metilación en tejidos reproductivos que expresan diferentes combinaciones de RIM. Esta es la primera vez que los científicos identifican una secuencia genética que puede impulsar el proceso epigenético de la metilación del ADN en plantas. Dado que existen muchos genes REM en ArabidopsisEl equipo espera que otros miembros de la familia estén vinculados a la metilación del ADN, ampliando así sus funciones en el control de la regulación epigenética.

Otra Nature Cell Biology Un estudio dirigido por Steven Jacobsen, PhD, en la UC Los Ángeles utilizó genética inversa para identificar varios genes REM involucrados en la regulación de la metilación del ADN a través de secuencias de ADN específicas, lo que respalda aún más el papel de la información genética en la guía de los procesos epigenéticos.

“Este hallazgo representa un cambio de paradigma en la perspectiva sobre cómo se regula la metilación en las plantas”, afirma Law. “Todos los trabajos previos apuntaban a modificaciones epigenéticas preexistentes como punto de partida para abordar la metilación, lo cual no explicaba cómo podían surgir nuevos patrones de metilación. Ahora sabemos que el propio ADN también puede instruir nuevos patrones de metilación”.

Con esta nueva evidencia de que las características genéticas pueden inducir cambios epigenéticos, los investigadores tienen un gran número de preguntas adicionales por explorar, incluyendo la prevalencia de este nuevo modo de metilación durante el desarrollo vegetal y cómo puede aprovecharse para diseñar nuevos patrones de metilación del ADN. La capacidad de utilizar secuencias de ADN para dirigir la metilación tiene amplias implicaciones para la agricultura y la salud humana, ya que permitiría corregir defectos epigenéticos con un alto grado de precisión.

Otros autores incluyen a Yuhan Chen, Laura M. Martins, En Li, Fuxi Wang, Tulio Magana y Junlin Ruan de Salk.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (GM112966, P30 CA01495, P30 AG068635), el Centro Paul F. Glenn para la Investigación de la Biología del Envejecimiento de Salk, la beca postdoctoral Salk Pioneer, la Fundación Chapman y Helmsley Charitable Trust.

DOI: 10.1038/s41556-025-01808-5