Las dietas ricas en grasas alteran las bacterias intestinales y aumentan el riesgo de cáncer colorrectal en ratones

Las dietas ricas en grasas alteran las bacterias intestinales y aumentan el riesgo de cáncer colorrectal en ratones

Los científicos de Salk identificaron microbios y ácidos biliares específicos que se vuelven más frecuentes en los intestinos de ratones alimentados con dietas ricas en grasas

LA JOLLA—La prevalencia del cáncer colorrectal en personas menores de 50 años ha aumentado en las últimas décadas. Una razón sospechada: la creciente tasa de obesidad y dietas altas en grasas. Ahora, investigadores del Instituto Salk y la Universidad de California en San Diego han descubierto cómo las dietas ricas en grasas pueden cambiar las bacterias intestinales y alterar las moléculas digestivas llamadas ácidos biliares que son modificadas por esas bacterias, predisponiendo a los ratones al cáncer colorrectal.

En el estudio, publicado en Cell Reports El 22 de agosto de 2023, el equipo encontró niveles elevados de bacterias intestinales específicas en ratones alimentados con dietas altas en grasas. Demostraron que esas bacterias intestinales alteran la composición de la reserva de ácidos biliares de manera que causan inflamación y afectan la rapidez con la que se reponen las células madre intestinales. Los ácidos biliares son moléculas producidas por el hígado y utilizadas por el intestino para ayudar a digerir los alimentos y absorber el colesterol, las grasas y los nutrientes.

"El equilibrio de los microbios en el intestino está determinado por la dieta, y estamos descubriendo cómo las alteraciones en la población microbiana intestinal (el microbioma intestinal) pueden crear problemas que conducen al cáncer", dice el coautor principal y profesor. ronald evans, director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk. "Esto allana el camino hacia intervenciones que reduzcan el riesgo de cáncer".

En 2019, Evans y sus colegas demostraron en ratones cómo Las dietas ricas en grasas aumentaron los niveles generales de ácidos biliares.. Descubrieron que el cambio en los ácidos biliares desactivaba una proteína clave en el intestino, llamada receptor farnesoide X (FXR), y aumentaba la prevalencia del cáncer.

Sin embargo, todavía faltaban eslabones en la historia, incluido cómo las dietas ricas en grasas modifican el microbioma intestinal y los ácidos biliares.

En el nuevo trabajo, el grupo de Evans se asoció con los laboratorios de Rob Knight y Pieter Dorrestein en UC San Diego para examinar los microbiomas y metabolomas (colecciones de pequeñas moléculas dietéticas y derivadas de microbios) en el tracto digestivo de animales con dietas altas en grasas. . Estudiaron ratones con una mutación genética que los hace más susceptibles a los tumores colorrectales.

Los científicos descubrieron que, aunque los ratones alimentados con dietas ricas en grasas tenían más ácidos biliares en el intestino, se trataba de un grupo menos diverso con una mayor prevalencia de ciertos ácidos biliares que habían sido modificados por las bacterias intestinales. También demostraron que estos ácidos biliares modificados afectaban la proliferación de células madre en los intestinos. Cuando estas células no se reponen con frecuencia, pueden acumular mutaciones, un paso clave para fomentar el crecimiento de los cánceres, que a menudo surgen de estas células madre.

"Apenas estamos comenzando a comprender estos ácidos biliares conjugados bacterianamente y su papel en la salud y la enfermedad", dice el coautor Michael Downes, científico de Salk.

También hubo diferencias sorprendentes en los microbiomas de los ratones con dietas altas en grasas: las colecciones de bacterias intestinales en el tracto digestivo de estos ratones eran menos diversas y contenían bacterias diferentes que los microbiomas de los ratones que no seguían dietas altas en grasas. Dos de estas bacteriasIleibacterium valens y Ruminococcus gnavus—fueron capaces de producir estos ácidos biliares modificados.

Los científicos se sorprendieron al descubrir que una dieta rica en grasas en realidad tenía un mayor impacto en el microbioma y modificaba los ácidos biliares que una mutación genética que aumenta la susceptibilidad al cáncer en los animales.

"Hemos identificado cómo una dieta rica en grasas influye en el microbioma intestinal y remodela la reserva de ácidos biliares, empujando al intestino a un estado inflamado y asociado a enfermedades", dice el coautor Ting Fu, ex becario postdoctoral en el laboratorio Evans. .

Los investigadores creen que las dietas ricas en grasas cambian la composición del microbioma, fomentando el crecimiento de bacterias como yo valen y R. gnavus. A su vez, eso aumenta los niveles de ácidos biliares modificados. En un círculo vicioso, esos ácidos biliares crean un ambiente más inflamatorio que puede cambiar aún más la composición de las bacterias intestinales.

"Hemos deconstruido por qué las dietas altas en grasas no son buenas para la salud e identificado cepas específicas de microbios que se exacerban con las dietas altas en grasas", dice Evans, presidente de Biología Molecular y del Desarrollo de March of Dimes. "Al saber cuál es el problema, tenemos una idea mucho mejor de cómo prevenirlo y revertirlo".

En el futuro, el equipo estudiará qué tan rápido cambian el microbioma y los ácidos biliares después de que un animal comienza a comer una dieta rica en grasas. También planean estudiar formas de revertir los efectos asociados con el cáncer de una dieta alta en grasas apuntando a FXR, la proteína que previamente descubrieron que está asociada con cambios en los ácidos biliares.

Otros autores del artículo son Tae Gyu Oh, Justin L McCarville, Fritz Cayabyab, Mingxiao He, Ruth T. Yu, Annette Atkins y Janelle Ayres de Salk; Gibraan Rahman, Hui Zhi, Zhenjiang Xu, Anupriya Tripathi, Cameron Martino, Qiyun Zhu, Fernando Vargas y Manuela Raffatellu de UC San Diego; Tao Huan, Jian Guo, Brian Low y Shipei Xing de la Universidad de Columbia Británica; y Sally Coulter y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.

El trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (CA014195), los Institutos Nacionales de Salud (CA265762-01, DP1 AT010885, AI126277, AI145325, AI154644, AI114625, P01HL147835, R01DK057978), el centro colaborativo de metabolitos microbianos (1U24DK133658 54701-122215393 ), una beca piloto de semillas del Centro de Microbioma Postdoctoral de UC San Diego, una beca de la Fundación Médica Hewitt, una beca de exalumnos de Salk, una beca de investigación visitante de EII de la Fundación Crohn's & Colitis (CCFA), la Fundación Lustgarten (02-XNUMX), la Fundación NOMIS, un premio de investigador SWCRF, la Fundación David C. Copley, la Fundación Wasily Family, la Fundación Don y Lorraine Freeberg y el Fondo Burroughs Wellcome.

DOI: 10.1016 / j.celrep.2023.112997