La reconfiguración de las mitocondrias tumorales mejora la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y combatir el cáncer

La reconfiguración de las mitocondrias tumorales mejora la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y combatir el cáncer

Los científicos de Salk descubren en ratones que ajustar el flujo de electrones a través de las mitocondrias podría conducir a inmunoterapias más efectivas

LA JOLLA—La inmunoterapia, que utiliza el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer, es una opción de tratamiento eficaz, pero muchos pacientes no responden a ella. Por ello, los investigadores del cáncer están buscando nuevas formas de optimizar la inmunoterapia para que sea más eficaz para más personas. Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto que la manipulación de un paso temprano en la producción de energía en las mitocondrias (las centrales eléctricas de las células) reduce el crecimiento del tumor de melanoma y mejora la respuesta inmune en ratones.

El estudio, publicado en Ciencia: el 21 de septiembre de 2023, reveló que cuando los electrones toman una de las dos rutas iniciales a través de las mitocondrias, se activan genes y proteínas que son necesarios para que las células inmunitarias reconozcan y eliminen las células tumorales.

"Queríamos comprender mejor cómo los tumores adquieren el estado metabólico que les da una ventaja de crecimiento, así como la capacidad de evadir el sistema inmunológico, lo que yo llamo el 'doble golpe'", dice el profesor susana kaech, coautor principal del artículo y director del Centro NOMIS de Inmunología y Patogénesis Microbiana. "Y encontramos una manera de hacer que los tumores sean más reconocibles por el sistema inmunológico y potencialmente más receptivos a la inmunoterapia".

Anteriormente se pensaba que las células cancerosas no dependen en gran medida de las mitocondrias a pesar de que todavía tienen oxígeno y azúcares disponibles para alimentar el metabolismo mitocondrial. Esta hipótesis dominó el campo del metabolismo del cáncer hasta hace poco, cuando los científicos descubrieron que las mitocondrias en realidad desempeñan múltiples funciones importantes en el crecimiento de los tumores.

"Hay una explosión de actividad de investigación reciente en mi laboratorio y en otros que revelan cómo las mitocondrias regulan el sistema inmunológico y la inflamación, y este estudio resalta un nuevo y emocionante capítulo en esta historia", dice el profesor Geraldine Shadel, coautor principal, titular de la Cátedra Audrey Geisel en Ciencias Biomédicas y director del Centro de Excelencia Nathan Shock en Biología Básica del Envejecimiento de San Diego.

Kaech y Shadel se unieron para comprender mejor cómo las mitocondrias influyen tanto en el crecimiento del tumor como en la forma en que el sistema inmunológico reconoce y responde al cáncer. Para este estudio, sus laboratorios alteraron un paso clave en la cadena de transporte de electrones, un proceso que mueve electrones a través de las mitocondrias, lo que lleva a la producción de fosfato de adenosina (ATP), la principal molécula proveedora de energía en las células.

Hay dos rutas principales por las que los electrones fluyen dentro de las mitocondrias para iniciar la producción de ATP. Cuando el equipo obligó a los electrones a pasar principalmente por solo una de estas dos rutas, se produjo la sobreproducción de un metabolito llamado succinato. Esta acumulación de succinato provocó la expresión de genes inmunes en el núcleo y aumentó los niveles de una proteína llamada MHC en la superficie del tumor. A su vez, los niveles elevados de MHC hicieron que las células tumorales fueran más visibles para las células inmunes especializadas llamadas células T "asesinas", que reconocen y eliminan las células cancerosas.

Si bien el equipo sabía que el estado metabólico de las células tumorales dictaba sus propiedades de crecimiento mejoradas, este nuevo hallazgo muestra que manipulaciones relativamente simples del transporte de electrones mitocondriales pueden convertir un tumor que está evadiendo la detección inmune en uno que ahora es altamente susceptible al ataque del sistema inmunológico.

"Nos sorprendió descubrir que la actividad mitocondrial determina qué tan susceptible es un tumor a ser reconocido por el sistema inmunológico", dice el coprimer autor Kailash Chandra Mangalhara, investigador asociado senior en el laboratorio de Shadel.

Los investigadores planean explorar formas de aprovechar este mecanismo para combatir el cáncer sin dañar las mitocondrias, lo que puede tener efectos adversos en las células normales. Continuarán estudiando el papel del metabolismo mitocondrial en el cáncer, las respuestas inmunitarias y la eficacia de la inmunoterapia.

"Creemos que hemos encontrado un mecanismo novedoso mediante el cual se regula la presentación de antígenos en las células tumorales", dice el coprimer autor Karthik Varanasi, investigador postdoctoral asociado en el laboratorio de Kaech. "Estos hallazgos cambian la forma en que pensamos ahora sobre las estrategias de tratamiento futuras".

Otros autores incluyen a Melissa A. Johnson, Mannix J. Burns, Gladys R. Rojas, Pau B. Esparza Moltó, Alva G. Sainz, Nimesha Tadepalle, Guarav Mediratta, Dan Chen, Yagmur Farsakoglu, Filipe Araujo Hoffmann, Bianca Parisi y Diana. C. Hargreaves de Salk; Keene L. Abbott, Matthew G. Vander Heiden y Tenzin Kunchok del Instituto Tecnológico de Massachusetts; Mercedes Rincón de la Universidad de Colorado Anschutz; y Marcus Bosenberg de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (R01CA216101, R01CA228211, R35CA242379, R21AI151562, F31CA271787, T32GM007287, F31AG062099); la Fundación Nacional de Ciencias (DGE-1122374); una beca de investigación de la Fundación Alfonso Martín Escudero; una beca postdoctoral del Centro Paul F. Glenn de Investigación en Biología del Envejecimiento; Becas postdoctorales del Centro NOMIS; y la Fundación Conrad Prebys.

DOI: 10.1126/ciencia.abq1053