La "grasa mala" impide que las células T asesinas ataquen el cáncer

La "grasa mala" impide que las células T asesinas ataquen el cáncer

Los investigadores de Salk identifican cómo los tumores hacen que las células inmunitarias pierdan su capacidad para combatir el cáncer, lo que abre nuevas vías para las terapias

LA JOLLA—Para que el cáncer crezca y se propague, tiene que evadir la detección de nuestras células inmunitarias, en particular las células T "asesinas" especializadas. Investigadores de Salk dirigidos por el profesor susana kaech han encontrado que el ambiente dentro de los tumores (el microambiente del tumor) contiene una gran cantidad de moléculas de grasa oxidadas que, cuando son ingeridas por las células T asesinas, suprimen su capacidad para matar las células cancerosas. En un círculo vicioso, esas células T, necesitadas de energía, aumentan el nivel de un transportador de grasa celular, CD36, que lamentablemente las satura con aún más grasa oxidada y reduce aún más sus funciones antitumorales.

El descubrimiento, publicado en línea en Inmunidad el 7 de junio de 2021, sugiere nuevas vías para salvaguardar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer al reducir el daño oxidativo de los lípidos en las células T asesinas. La identificación de factores como estos que provocan la supresión inmunitaria en el microambiente tumoral puede conducir al desarrollo de nuevas inmunoterapias para el cáncer.

"Sabemos que los tumores son un entorno metabólicamente hostil para las células sanas, pero dilucidar qué procesos metabólicos se alteran y cómo esto suprime la función de las células inmunitarias es un área importante de la investigación del cáncer que está ganando mucha atención", dice Kaech, autor principal y director del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de Salk. "Nuestros hallazgos descubrieron un modo novedoso de inmunosupresión en tumores que implica la importación de grasas oxidadas (también conocidas como lípidos) en las células T a través del transportador de grasa celular CD36, lo que afecta sus funciones antitumorales localmente".

El floreciente campo del inmunometabolismo del cáncer estudia cómo el metabolismo de las células inmunitarias se reprograma dentro de los tumores y es impulsado por alteraciones en la disponibilidad de nutrientes. Si bien los científicos saben que los tumores acumulan grasas, y que dicha acumulación está asociada con una disfunción inmunológica, los detalles de la relación no han sido claros.

Trabajando con el laboratorio de Joseph Witztum en UC San Diego y Antonio Pinto en las instalaciones de Salk Mass Spectrometry Core, el equipo estableció que los tumores contienen cantidades elevadas de varias clases de lípidos y lípidos oxidados en particular, que generalmente se encuentran en lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL), comúnmente consideradas grasas “malas”. Luego observaron cómo las células T asesinas responden a las LDL oxidadas en los tumores y encontraron que las células T asesinas se adaptaron al microambiente tumoral aumentando el CD36 en su superficie e ingiriendo una gran cantidad de lípidos oxidados. Trabajando con el laboratorio de Brinda Emu en la Universidad de Yale, encontraron que este proceso sirvió como un catalizador para impulsar cantidades aún mayores de oxidación de lípidos internamente en las células T asesinas y, en última instancia, reprimir sus defensas.

A continuación, el equipo empleó varios métodos para investigar cómo el CD36 alteraba la función de las células T asesinas. Crearon modelos de ratón que carecían de CD36 en las células T y utilizaron anticuerpos para bloquear el CD36. Confirmaron que CD36 promovió la disfunción de las células T en los tumores al aumentar la importación de lípidos oxidados, lo que provocó una mayor oxidación de lípidos y daño dentro de las células T y desencadenó la activación de una proteína de respuesta al estrés, p38.

"Descubrimos que cuando las células T se 'estresan' por los lípidos oxidados, cierran sus funciones antitumorales", dice Shihao Xu, becario postdoctoral de Salk y primer autor del artículo.

El equipo también encontró nuevas oportunidades terapéuticas para reducir la oxidación de lípidos y restaurar la función de las células T asesinas en los tumores a través de la inmunoterapia bloqueando CD36 con una terapia de anticuerpos o sobreexpresando la glutatión peroxidasa 4 (GPX4, una molécula clave que elimina los lípidos oxidados en las células).

Es importante destacar que la oxidación de lípidos no solo ocurre en las células T; también ocurre en las células tumorales, y en exceso puede causar la muerte celular. De hecho, hay mucho entusiasmo en la investigación del cáncer para aumentar la oxidación de lípidos en las células tumorales a un nivel letal, pero Kaech y su equipo recomiendan precaución.

"Ahora que hemos descubierto esta vulnerabilidad de las células T al estrés por oxidación de lípidos, es posible que necesitemos encontrar enfoques más selectivos para inducir la oxidación de lípidos en las células tumorales pero no en las células T", dice Kaech, quien ocupa la presidencia de NOMIS en salk "De lo contrario, podemos destruir las células T antitumorales en el proceso, y nuestro trabajo muestra algunas posibilidades interesantes sobre cómo hacer esto".

Otros autores del estudio fueron Patricia Rodríguez-Morales, Dan Chen, Ziyan Xu, Antonio FM Pinto, April Williams, Yagmur Farsakoglu, Siva Karthik Varanasi, Bryan McDonald, Victoria Tripple, Michael Downes, Ronald M. Evans y Maxim N. Shokhirev de sal; Omkar Chaudhary, Jun Siong Low y Brinda Emu de la Universidad de Yale; Xiaoli Sun, Wenxi Tang y Joseph L. Witztum de UC San Diego; Roberta Zappasodi, Isabell Schulze, Taha Merghoub y Jedd D. Wolchok del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering; Haiping Wang y Ping-Chih Ho de la Universidad de Lausana; Nada A. Abumrad de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington; y Guoliang Cui del Centro Alemán de Investigación del Cáncer y la Universidad de Heidelberg.

El trabajo fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer, James B. Pendleton Charitable Trust, National Institutes of Health, Chapman Foundation, Helmsley Charitable Trust, National Institute of General Medical Sciences, Helmsley Center for Genomic Medicine, Parker Institute for Cancer Immunotherapy Bridge Scholar, el Salk Cancer Center, un Distinguished Scientist and Scholar Award de la Fundación NOMIS, la Lustgarten Foundation, la Don and Lorraine Freeberg Foundation, un Helmholtz Young Investigator Award, la German Research Foundation, la Melanoma Research Alliance, una Beca de la Fundación Genentech y una Beca de Innovación Salk.

DOI: 10.1016 / j.immuni.2021.05.003