El cambio de producción de azúcar en el hígado puede ofrecer un objetivo para nuevas terapias contra la diabetes

El cambio de producción de azúcar en el hígado puede ofrecer un objetivo para nuevas terapias contra la diabetes

Los investigadores de Salk encuentran un interruptor molecular que controla la producción de glucosa en el hígado y puede representar una nueva vía para tratar la diabetes tipo II resistente a la insulina

LA JOLLA, CA—En su extraordinaria búsqueda para descifrar el metabolismo humano, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han descubierto un par de moléculas que regulan la producción de glucosa en el hígado, el azúcar simple que es la fuente de energía en las células humanas y el jugador central en la diabetes.

En un artículo publicado el 8 de abril en Nature, los científicos dicen que controlar la actividad de estas dos moléculas, que trabajan juntas para permitir una mayor o menor producción de glucosa, podría ofrecer una nueva forma de reducir el azúcar en la sangre para tratar la diabetes tipo II resistente a la insulina. Demostraron, a través de una técnica experimental, que esto era posible en ratones diabéticos.

“Si controla estos interruptores, puede controlar la producción de glucosa, que es realmente el núcleo del problema de la diabetes tipo 2”, dice el profesor. Marc Montminy, jefe de Salk's Laboratorios de la Fundación Clayton para Biología de Péptidos.

La necesidad de nuevos medicamentos se está acelerando, dice Montminy, ya que casi 26 millones de estadounidenses tienen diabetes tipo II y aproximadamente 79 millones de personas corren el riesgo de desarrollar la afección. La diabetes es la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos y los costos de tratamiento se estiman en $116 mil millones anuales.

Con el fin de desarrollar tratamientos nuevos y efectivos para la diabetes, los investigadores deben comprender la biología compleja y delicada detrás del metabolismo humano, así como los trastornos que se desarrollan cuando este sistema finamente sintonizado está desequilibrado, dice Montminy.

Marc R. Montminy, profesor de Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology y Yiguo Wang, investigador asociado.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Durante el día, los humanos quemamos glucosa, derivada de los alimentos que comemos. Este es el combustible que abastece a los músculos y otras partes del cuerpo que gastan energía. Por la noche, cuando dormimos, volvemos a la grasa almacenada como fuente de energía muy confiable pero que se libera lentamente. Pero ciertas partes del cuerpo, sobre todo el cerebro, requieren glucosa como fuente de energía, incluso cuando ayunamos.

Las células de los islotes pancreáticos controlan ambos lados de esta ecuación energética. Ubicadas en el páncreas, producen glucagón, una hormona liberada durante el ayuno, para indicarle al hígado que produzca glucosa para que la use el cerebro. Este proceso se invierte cuando nos alimentamos y cuando los islotes pancreáticos liberan insulina, que le dice al hígado que deje de producir glucosa.

Por lo tanto, el glucagón y la insulina son parte de un sistema de retroalimentación diseñado para mantener la glucosa en sangre en un nivel estable.

El laboratorio de Montminy se ha centrado durante años en los interruptores centrales que controlan la producción de glucosa en el hígado y otros que controlan la detección de glucosa y la producción de insulina en el páncreas. Entre sus hallazgos clave está que el glucagón, la hormona del ayuno, activa un interruptor genético (CRTC2) que aumenta la producción de glucosa en la sangre. A su vez, cuando la insulina aumenta en la sangre, la actividad de CRTC2 se inhibe y el hígado produce menos glucosa.

“Pero en las personas con diabetes tipo II resistente a la insulina, el interruptor CRTC2 se activa con demasiada fuerza porque la señal de la insulina no llega”, dice Montminy. “Como resultado, el hígado produce demasiada glucosa y el nivel de glucosa en el torrente sanguíneo es demasiado alto. Durante un período de 10 a 20 años, la elevación anormal de la glucosa conduce a complicaciones crónicas que incluyen enfermedades cardíacas, ceguera e insuficiencia renal”.

Los nuevos hallazgos en el Nature El estudio identifica un sistema de retransmisión que explica cómo el glucagón activa el interruptor CRTC2 durante el ayuno y cómo ese sistema se ve comprometido durante la diabetes.

Los científicos dicen que este sistema de retransmisión involucra un receptor molecular (IP3) en el exterior de las células del hígado al que llaman "espita molecular". El glucagón abre el grifo IP3 durante el ayuno, lo que permite un aumento de calcio, una molécula de señalización común en la célula. Esto estimula una especie de acelerador molecular, conocido como calcineurina, que acelera CRTC2, activando genes que permiten que el hígado impulse el motor metabólico al producir más glucosa.

Esto es importante, dice Montminy, porque el equipo también descubrió que la actividad del receptor IP3 y la calcineurina en el hígado aumentan en la resistencia a la insulina diabética, lo que resulta en más azúcar en la sangre.

Por lo tanto, los hallazgos sugieren que los agentes que pueden amortiguar selectivamente la actividad del grifo IP3 y el acelerador de calcineurina podrían ayudar a cerrar el interruptor CRTC2 y reducir el azúcar en la sangre en pacientes con diabetes tipo II, dice. Eso es precisamente lo que sucedió cuando los investigadores usaron estos compuestos en las células del hígado.

"Obviamente, tenemos mucho trabajo por hacer para descubrir si tal estrategia podría funcionar en humanos", dice.

El equipo de investigación incluye investigadores del Instituto Salk, la Universidad de Columbia, la Universidad de California en San Diego y la Universidad de Ottawa. Además de Montminy, los coautores del artículo son Yiguo Wang, Gang Li, Jason Goode, Jose Paz, Kunfu Ouyang, Robert Screaton, Wolfgang Fischer, Ju Chen e Ira Tabas.

El estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Kieckhefer, la Fundación Clayton para la Investigación Médica y Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:

El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.