El cáncer de pulmón secuestra el metabolismo de las células inmunitarias para impulsar su propio crecimiento

El cáncer de pulmón secuestra el metabolismo de las células inmunitarias para impulsar su propio crecimiento

Los científicos de Salk descubren que las células cancerosas del adenocarcinoma de pulmón toman el volante y dirigen el metabolismo de los lípidos de los macrófagos para impulsar la progresión del tumor, lo que sugiere un nuevo objetivo para los obstáculos al tratamiento del cáncer.

LA JOLLA—El adenocarcinoma de pulmón es el cáncer de pulmón más común y la causa de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos. Hay varias formas en que puede surgir el adenocarcinoma de pulmón, una de las cuales es una mutación en una proteína llamada EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). El EGFR no mutado ayuda a que las células crezcan en respuesta a una lesión, pero el EGFR mutado promueve un crecimiento fuera de control que puede convertirse en cáncer. Las inmunoterapias modernas no funcionan contra el adenocarcinoma de pulmón provocado por EGFR y, si bien existen algunos medicamentos para tratar el cáncer, los pacientes generalmente desarrollan resistencia a ellos en tan solo unos pocos años. Esta brecha en el conjunto de herramientas de tratamiento inspiró a los investigadores del Instituto Salk a buscar puntos débiles en la vía de crecimiento del cáncer.

El equipo descubrió que el adenocarcinoma de pulmón impulsado por EGFR secuestra una población especializada de células inmunes residentes en los pulmones llamadas macrófagos, que están diseñadas para eliminar células enfermas y dañadas, así como para mantener un delicado equilibrio de lípidos (grasas) protectores alrededor de los alvéolos pulmonares. que son esenciales para la respiración. Las células de cáncer de pulmón atraen a los macrófagos al microambiente del tumor y alteran su metabolismo lipídico para convertirlos en proveedores de combustible para el cáncer. Las células tumorales recién energizadas estimulan una mayor proliferación de macrófagos para suministrar más combustible, un novedoso mecanismo de cáncer que se perpetúa a sí mismo.

Los resultados, publicados en Descubrimiento del cáncer el 25 de enero de 2024, brindan nueva inspiración para las intervenciones en el adenocarcinoma de pulmón que interrumpen esta relación entre células tumorales y macrófagos. Los investigadores sugieren que los tratamientos que utilizan inhibidores de EGFR pueden tener más éxito cuando se combinan con estatinas, una clase de fármacos comúnmente utilizados para reducir los niveles de colesterol.

“Hemos descubierto una forma novedosa en la que las células de cáncer de pulmón manipulan su entorno local y otros tipos de células que las rodean para promover su propio crecimiento. En este caso, las células tumorales explotan los macrófagos residentes en los pulmones, remodelándolos para proporcionar nutrientes, como el colesterol, a las células cancerosas y estimular el crecimiento del tumor”, dice el autor principal y coautor correspondiente. susana kaech, profesor, director del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana y titular de la Cátedra NOMIS en Salk. "Una implicación interesante de este trabajo es que los tratamientos contra el cáncer de pulmón pueden mejorarse simplemente añadiendo estatinas, una clase de fármaco que ya se utiliza ampliamente, al plan de tratamiento del paciente".

Los pulmones dependen de pequeños bulbos llamados alvéolos, que se expanden y desinflan con la respiración para facilitar el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre el aire y la sangre. Los alvéolos son cruciales para la supervivencia humana y su salud depende de un entorno rico en lípidos creado por células alveolares y sostenido por macrófagos. Los lípidos, como el colesterol, son compuestos grasos que apoyan la función corporal al ayudar a las células a moverse, almacenar energía y absorber vitaminas.

Esta capacidad única de los macrófagos residentes en los pulmones para mantener el equilibrio de lípidos se vuelve más complicada cuando las células tumorales comienzan a explotar esos lípidos para ayudarse a crecer. Una mejor comprensión de los mecanismos que utilizan los macrófagos para regular su metabolismo y la producción de lípidos puede proporcionar información sobre cómo las células tumorales manipulan egoístamente esos mecanismos para ayudarse a sí mismas.

"Las células tumorales excretan aún más factor de crecimiento llamado GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), que luego hace que los macrófagos crezcan junto a ellos y cambien su metabolismo, lo que resulta en un exceso de lípidos que las células tumorales utilizan para fortalecerse. ", dice la primera autora Alexandra Kuhlmann-Hogan, ex investigadora postdoctoral en el laboratorio de Kaech y actual investigadora postdoctoral en UC Los Ángeles. "El cáncer estaba efectivamente secuestrando este proceso normal de los macrófagos de mantener los pulmones con lípidos saludables para alimentarse".

"Las células tumorales no sólo reprogramaban metabólicamente a los macrófagos, sino que también instigaban un circuito de retroalimentación que fomentaba un estado metabólico óptimo en las propias células tumorales", dice la coautora correspondiente Katerina Politi, directora científica del Centro de Cánceres Torácicos de Yale. Cancer Center y profesor de patología en la Facultad de Medicina de Yale.

Cuando las células de adenocarcinoma de pulmón impulsadas por EGFR secretaron GM-CSF, estimularon un gen en los macrófagos llamado PPARγ (receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas), que impulsó su reprogramación metabólica y la posterior secreción de lípidos. Además de utilizar estos lípidos curados por macrófagos para crecer, las células tumorales también utilizan los lípidos para impulsar la activación continua del impulsor EGFR que ayuda al crecimiento del cáncer.

Kaech predice que interrumpir este ciclo podría ser una intervención novedosa para frenar el crecimiento del cáncer impulsado por EGFR. Los investigadores aún no están seguros de cómo exactamente la entrega de lípidos como el colesterol a las células tumorales impulsa la vía oncogénica del EGFR.

"Nuestros resultados revelan nuevas posibilidades terapéuticas para los adenocarcinomas de pulmón provocados por EGFR resistentes a la inmunoterapia", dice el coautor correspondiente cristiano metalo, profesora y titular de la Cátedra Daniel y Martina Lewis en Salk. "Hemos identificado una relación metabólica clave entre los macrófagos y los alvéolos que las células tumorales aprovechan para satisfacer las demandas metabólicas del cáncer; ahora sólo tenemos que interrumpir esa explotación".

En futuros ensayos clínicos, los investigadores recomiendan combinar inhibidores de PPARy, que interrumpirían el secuestro de macrófagos, con estatinas, que limitarían el colesterol disponible junto con los inhibidores de EGFR utilizados actualmente. También sienten curiosidad por saber si se produce un secuestro inmunológico similar en otros microambientes tumorales alrededor del cuerpo, lo que sugiere que estos resultados pueden impulsar nuevos descubrimientos en otros tipos de cáncer y células inmunes.

Otros autores incluyen a Ziyan Xu, Ramya Kuna, Kacie Traina, Anna-Maria Globig y Reuben Shaw de Salk; Thekla Cordes de Technishe Universität Braunschweig en Alemania; Elizabeth Kwong y Sandra Leibel de la Facultad de Medicina de UC San Diego y del Consorcio Sanford de Medicina Regenerativa; Matthew Nobari y George Cheng del Departamento de Medicina de UC San Diego; y Camila Robles-Oteíza, Deborah Ayeni, Stellar Levy y Robert Homer de la Facultad de Medicina de Yale.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01CA230275, R01CA195720, R35CA220538, R01CA234245, R01CA216101S1), el Programa de Capacitación en Biología del Cáncer de Yale (T32CA193200-01A1), la Fundación Mark para la Investigación del Cáncer, la Beca de Capacitación en Inmunología Interdisciplinaria de la Universidad de Yale (T32AI-007019) ), Fundación NOMIS, Fundación Waitt, Fundación Chapman, Helmsley Charitable Trust y Centro Helmsley de Medicina Genómica.

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0434