Activando el interruptor: los científicos de Salk arrojan nueva luz sobre los cambios genéticos que "activan" los genes del cáncer

Activando el interruptor: los científicos de Salk arrojan nueva luz sobre los cambios genéticos que "activan" los genes del cáncer

Una nueva investigación sobre las mutaciones genéticas que causan cáncer puede conducir a mejores formas de predecir y tratar la enfermedad.

LA JOLLA—El cáncer, causado por un crecimiento excesivo anormal de células, es la segunda causa principal de muerte en el mundo. Los investigadores del Instituto Salk se han centrado en los mecanismos específicos que activan los oncogenes, que son genes alterados que pueden hacer que las células normales se conviertan en células cancerosas.

El cáncer puede ser causado por mutaciones genéticas, pero el impacto de tipos específicos, como las variantes estructurales que rompen y vuelven a unir el ADN, puede variar ampliamente. Los hallazgos, publicados en Naturaleza el 7 de diciembre de 2022, muestran que la actividad de esas mutaciones depende de la distancia entre un gen particular y las secuencias que lo regulan, así como del nivel de actividad de las secuencias reguladoras involucradas.

Este trabajo avanza en la capacidad de predecir e interpretar qué mutaciones genéticas encontradas en los genomas del cáncer están causando la enfermedad.

"Si podemos entender mejor por qué una persona tiene cáncer y qué mutaciones genéticas particulares lo provocan, podemos evaluar mejor el riesgo y buscar nuevos tratamientos", dice el médico científico de Salk. jesse dixon, autor principal del artículo y profesor asistente en el Laboratorio de Expresión Génica.

La mayoría de las mutaciones genéticas no tienen impacto en un cáncer y los incidentes moleculares que conducen a la activación del oncogén son relativamente raros. El laboratorio de Dixon estudia cómo se organizan los genomas en el espacio 3D y busca comprender por qué ocurren estos cambios en algunas, pero no en la mayoría, de las circunstancias. El equipo también quiere identificar factores que puedan distinguir dónde y cuándo ocurren estos eventos.

“Un gen es como una luz y lo que lo regula son como los interruptores de luz”, dice Dixon. "Estamos viendo que, debido a las variantes estructurales en los genomas del cáncer, hay muchos interruptores que potencialmente pueden 'activar' un gen en particular".

Usando la edición de genes CRISPR-Cas9, el equipo de investigación introdujo mutaciones genéticas al cortar el ADN en ciertas ubicaciones del genoma. Descubrieron que algunas de las variantes que crearon tenían un gran impacto en la expresión de genes cercanos y, en última instancia, podían causar cáncer, pero que la mayoría esencialmente no tenía ningún impacto. Algunos genes parecían volverse locos cuando se los llevaba a entornos con nuevas secuencias reguladoras, y otros no se vieron afectados en absoluto. El tipo de secuencia que se introdujo pareció tener un gran impacto en si la célula se volvió cancerosa o no.

“Nuestro próximo paso es probar si hay otros factores en el genoma que contribuyan a la activación de los oncogenes”, dice Zhichao Xu, becario postdoctoral en Salk y coautor del artículo. “También estamos entusiasmados con una nueva tecnología de edición del genoma CRISPR que estamos desarrollando para hacer que este tipo de ingeniería del genoma funcione mucho más eficientemente”.

Otros autores del estudio son Sahaana Chandran, Victoria T. Le, Rosalind Bump, Jean Yasis, Sofia Dallarda, Samantha Marcotte, Benjamin Clock, Nicholas Haghani, Chae Yun Cho, Selene Tyndale, Graham McVicker y Geoffrey M. Wahl de Salk; Dong-Sung Lee de la Universidad de Seúl, Corea del Sur; y Kadir Akdemir y P. Andrew Futreal del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (DP5OD023071), Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust (2017-PG-MED001), el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (R35 CA197687) y el Instituto de Cáncer de Mama. Fundación de Investigación.

DOI: 10.1038/s41586-022-05504-4