Febrero 14, 2007
La Jolla, CA: cada vez que una célula repara o replica su ADN, la hebra única resultante se envuelve en un complejo proteico específico. En los eucariotas u organismos cuyas células tienen un núcleo, este trabajo lo realiza un complejo tripartito llamado proteína de replicación A (RPA). Investigadores del Instituto Salk para Estudios Biológicos ahora han descubierto un nuevo complejo similar a RPA que se concentra específicamente en el extremo corto de la "cola" de ADN monocatenario de los cromosomas de levadura.
Sus hallazgos, publicados en la edición en línea de Nature Structural & Molecular Biology, ayudará a los científicos a comprender mejor la dinámica que mantiene intactos los extremos de los cromosomas, llamados telómeros.
"La identificación de este nuevo complejo similar a RPA, que está dirigido a una región específica del genoma, sugiere que han evolucionado múltiples complejos similares a RPA, cada uno de los cuales realiza contribuciones individuales a la estabilidad genómica", dice el autor principal del estudio. Victoria Lundblad, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Biología Celular Molecular del Instituto Salk.
Con cada ronda de división celular, los telómeros (largas extensiones de ADN repetitivo) se erosionan un poco más. Algunos han comparado este acortamiento progresivo con un reloj biológico genético que se detiene con el tiempo. De hecho, cuando los telómeros alcanzan una “longitud crítica”, la célula ya no puede multiplicarse, un signo característico de la senescencia celular.
En ciertas células, como nuestras células germinales o las células de levadura de panadería, que necesitan dividirse indefinidamente, una enzima llamada telomerasa alarga los telómeros para compensar el desgaste continuo en los extremos de los cromosomas. Al mismo tiempo, la actividad de la telomerasa es el principal mecanismo por el cual las células tumorales humanas logran un crecimiento inmortal.
Además, los extremos naturales de los cromosomas podrían verse como hebras rotas de ADN que la maquinaria de reparación de una célula está diseñada para reparar. Este ha sido un rompecabezas de larga data, porque reparar los extremos de los cromosomas como si fueran roturas de doble cadena daría como resultado una degradación no regulada o fusiones de un extremo a otro. Tales eventos de reparación son letales para el genoma y, en ciertos entornos, pueden promover el desarrollo de cáncer.
Hace unos 10 años, Lundblad descubrió que Cdc13, una proteína que se une al ADN telomérico monocatenario, desempeña un papel central en los telómeros de la levadura de panadería. Pero la función de dos proteínas asociadas a Cdc13, Stn1 y Ten1, seguía sin estar clara.
Cuando los miembros del laboratorio de Lundblad buscaron parientes de Stn1 en el banco de datos de proteínas, desenterraron Rpa2, la subunidad media del complejo RPA. En particular, Stn1 y Rpa2 comparten similitudes en una región conocida como plegamiento de unión de oligonucleótidos/oligosacáridos o plegamiento OB, un plegamiento de proteína que se usa comúnmente para reconocer y unirse a ADN o ARN.
Con base en estos hallazgos, Lundblad y sus colegas desarrollaron un modelo que predice que Cdc13, Stn1 y Ten1 se unen en el extremo de los cromosomas para formar un complejo similar a RPA dedicado a los telómeros que denominaron complejo t-RPA.
El estudiante de posgrado y primer autor Hua Gao probó este modelo mediante experimentos bioquímicos detallados que revelaron que Stn1 y Ten1 se comportan como sus contrapartes en el complejo RPA convencional. Sin embargo, Stn1 y Ten1 tienen la misma predilección por el ADN telomérico monocatenario que Cdc13, lo que ayuda a garantizar que este complejo solo se dirija a las puntas de los cromosomas.
Según Lundblad, este hallazgo plantea preguntas importantes sobre los posibles paralelismos biológicos entre el complejo RPA convencional y el complejo t-RPA recién descubierto.
“Mientras que el complejo RPA convencional actúa en otras partes del genoma para generar una señal de alerta que atraiga la atención de la maquinaria de reparación”, dice Lundblad., “Curiosamente, el complejo t-RPA realiza exactamente la función opuesta en los extremos de los cromosomas, asegurando que estas puntas no se conviertan en objetivos para la reparación del ADN”.
El grupo de Lundblad está trabajando actualmente para dilucidar qué distingue las actividades de estos dos complejos RPA entre sí. Los investigadores que también contribuyeron a este trabajo incluyen a la investigadora posdoctoral Rachel B. Cervantes, Ph.D., y los estudiantes graduados Edward K. Mandell y Joel. H. Otero.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.
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