Publicaciones - Instituto Salk de Estudios Biológicos

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Xu, G., Ley, JA Bucles, diafonía y compartimentación: se necesitan muchas capas para regular la metilación del ADN. (2024) Opinión actual en genética y desarrollo. 84:102147. DOI: 10.1016/j.gde.2023.102147

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Dehkordi, S.R., Wong, I.T., Ni, J., Luebeck, J., Zhu, K., Prasad, G., Krockenberger, L., Xu, G., Chowdhury, B., Rajkumar, U., Caplin, A., Muliaditan, D., Coruh, C., Jin, Q., Turner, K., Teo, S.X., Pang, AWC, Alexandrov, LB, Chua, C.E.L., Furnari, FB, Paulson, TG, Ley, JA, Chang, HY, Yue, F., DasGupta, R., Zhao, J., Mischel, P.S., Bafna, V. Los ciclos de ruptura del puente de fusión impulsan un alto número de copias de oncogenes, pero no la heterogeneidad genética intratumoral o el rápido cambio del genoma del cáncer. (2023) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2023.12.12.571349

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Martín, LM, Ley, JA Blancos móviles: mecanismos que regulan la producción de siRNA y la metilación del ADN durante el desarrollo de la planta. (2023) Opinión actual en biología vegetal. 75:102435. DOI: 10.1016/j.pbi.2023.102435

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Hung, KL, Luebeck, J., Dehkordi, SR, Colón, CI, Li, R., Wong, IT, Coruh, C., Dharanipragada, P., Lomeli, SH, Weiser, NE, Moriceau, G., Zhang , X., Bailey, C., Houlahan, KE, Yang, W., González, RC, Swanton, C., Curtis, C., Jamal-Hanjani, M., Henssen, AG, Ley, JA, Greenleaf, WJ, Lo, RS, Mischel, PS, Bafna, V., Chang, HY Perfilado dirigido de ADN extracromosómico humano por CRISPR-CATCH. (2022) Genética de la naturaleza. DOI: 10.1038/s41588-022-01190-0

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Gabrieli, T., Michaeli, Y., Avraham, S., Torchinsky, D., Margalit, S., Schütz, L., Juhasz, M., Coruh, C., Arbib, N., Zhou, ZS, Ley, JA, Weinhold, E., Ebenstein, Y. Marcado quimioenzimático de patrones de metilación del ADN para el mapeo epigenético de una sola molécula. (2022) Investigación de ácidos nucleicos. DOI: 10.1093/nar/gkac460

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Zhou, M., Coruh, C., Xu, G., Martins, LM, Bourbousse, C., Lambolez, A., Ley, JA La familia CLASSY controla los patrones de metilación del ADN específicos de tejido en Arabidopsis. (2022) Nature Communications. 13(1):244. DOI: 10.1038/s41467-021-27690-x

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Lübeck, J., Coruh, C., Dehkordi, SR, Lange, JT, Turner, KM, Deshpande, V., Pai, DA, Zhang, C., Rajkumar, U., Ley, JA, Mischel, PS, Bafna, V. AmpliconReconstructor integra NGS y mapeo óptico para resolver las estructuras complejas de las amplificaciones focales. (2020) Nature Communications. 11(1):4374. DOI: 10.1038/s41467-020-18099-z

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Wu, S., Turner, KM, Nguyen, N., Raviram, R., Erb, M., Santini, J., Luebeck, J., Rajkumar, U., Diao, Y., Li, B., Zhang , W., Jameson, N., Corces, MR, Granja, JM, Chen, X., Coruh, C., Abnousi, A., Houston, J., Ye, Z., Hu, R., Yu, M ., Kim, H., Ley, JA, Verhaak, RGW, Hu, M., Furnari, FB, Chang, HY, Ren, B., Bafna, V., Mischel, PS El ecDNA circular promueve la cromatina accesible y la alta expresión de oncogenes. (2019) Naturaleza. 575(7784):699-703. DOI: 10.1038/s41586-019-1763-5

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Argueso, CT, Assmann, SM, Birnbaum, KD, Chen, S., Dinneny, JR, Doherty, CJ, Eveland, AL, Friesner, J., Greenlee, VR, Ley, JA, Marshall-Colón, A., Mason, GA, O'Lexy, R., Peck, SC, Schmitz, RJ, Song, L., Stern, D., Varagona, MJ, Walley, JW, Williams, CM Direcciones para la investigación y la formación en ómica de plantas: grandes preguntas y Big Data. (2019) Planta Directa. 3(4):e00133. DOI: 10.1002/pld3.133

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Bourbousse, C., Vegesna, N., Ley, JA El activador SOG1 y los represores MYB3R regulan una compleja red de daños en el ADN en . (2018) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. DOI: 10.1073 / pnas.1810582115

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Para combatir el daño del ADN, los organismos montan una respuesta al daño del ADN (DDR) que da como resultado la regulación del ciclo celular, la reparación del ADN y, en casos graves, la muerte celular. Subrayando la importancia de la regulación génica en esta respuesta, los estudios han demostrado que todos los procesos antes mencionados se basan en el SUPRESOR DE LA RESPUESTA GAMMA 1 (SOG1), un factor de transcripción (TF) de la familia NAC que se ha equiparado funcionalmente con el supresor de tumores de mamíferos, p53. Sin embargo, las redes de expresión que conectan SOG1 con estos procesos siguen siendo en gran parte desconocidas y, aunque el DDR abarca de minutos a horas, la mayoría de los datos transcriptómicos corresponden a instantáneas de un solo punto de tiempo. Aquí, generamos modelos transcripcionales de DDR a partir de plantas de semillero y de tipo salvaje irradiadas con GAMMA (γ) durante un curso de tiempo de 24 horas utilizando DREM, Dynamic Regulatory Events Miner, que revela 11 grupos de genes coexpresados con distintas funciones biológicas y características reguladoras. . Dentro de estas redes, la inmunoprecipitación de cromatina adicional y los experimentos transcriptómicos revelaron que SOG1 es el principal activador, que se dirige directamente a los genes regulados al alza con mayor fuerza, incluidos los TF, los factores de reparación y los reguladores tempranos del ciclo celular, mientras que tres TF MYB3R son los principales represores, específicamente apuntando a los genes regulados a la baja más fuertemente, que corresponden principalmente a genes regulados por el ciclo celular G2/M. Juntos, estos modelos revelan la dinámica temporal de los eventos transcripcionales desencadenados por la radiación γ y conectan estos eventos con los TF y los procesos biológicos en una escala de tiempo acorde con los procesos clave coordinados en respuesta al daño del ADN, ampliando en gran medida nuestra comprensión de la DDR.

Zhou, M., Palanca, AMS, Ley, JA Control específico de locus de la ruta de metilación del ADN de novo en Arabidopsis por la familia CLASSY. (2018) Genética de la naturaleza. 50(6). DOI: 10.1038/s41588-018-0115-y

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Li, D., Palanca, AMS, Won, SY, Gao, L., Feng, Y., Vashisht, AA, Liu, L., Zhao, Y., Liu, X., Wu, X., Li, S ., Le, B., Kim, YJ, Yang, G., Li, S., Liu, J., Wohlschlegel, JA, Guo, H., Mo, B., Chen, X., Ley, JA El complejo MBD7 promueve la expresión de transgenes metilados sin alterar significativamente su estado de metilación. (2017) Elife. 6. DOI: 10.7554/eLife.19893

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Zhou, M., Ley, JA ARN Pol IV y V en el silenciamiento de genes: polimerasas rebeldes que evolucionan alejándose de las reglas de Pol II. (2015) Opinión actual en biología vegetal. 27:154-64. DOI: 10.1016/j.pbi.2015.07.005

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Ley, JA, Du, J., Hale, CJ, Feng, S., Krajewski, K., Palanca, AM, Strahl, BD, Patel, DJ, Jacobsen, SE La ocupación de la polimerasa IV en los sitios de metilación del ADN dirigido por ARN requiere SHH1. (2013) Naturaleza. 498 (7454): 385-9. DOI: 10.1038/naturaleza12178

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La metilación del ADN es una modificación epigenética que tiene funciones críticas en el silenciamiento de genes, el desarrollo y la integridad del genoma. En Arabidopsis, la metilación del ADN se establece mediante la METILTRANSFERASA 2 REORGANIZADA POR DOMINIOS (DRM2) y está dirigida por ARN pequeños de interferencia (ARNsi) de 24 nucleótidos a través de una vía denominada metilación del ADN dirigida por ARN (RdDM). Esta vía requiere dos polimerasas de ARN específicas de plantas: Pol-IV, que funciona para iniciar la biogénesis de ARNsi, y Pol-V, que funciona para generar transcripciones de andamios que reclutan factores RdDM aguas abajo. Para comprender los mecanismos que controlan el direccionamiento de Pol-IV, investigamos la función del HOMOLOGO 1 DE HOMEODOMAIN DE SAWADEE (SHH1), una proteína que interactúa con Pol-IV. Aquí mostramos que SHH1 actúa aguas arriba en la ruta de RdDM para permitir la producción de siRNA a partir de un gran subconjunto de los objetivos de RdDM más activos, y que SHH1 es necesario para la ocupación de Pol-IV en estos mismos loci. También mostramos que el dominio SHH1 SAWADEE es un módulo de unión a cromatina novedoso que adopta un pliegue único tipo Tudor en tándem y funciona como un lector de lisina dual, sondeando modificaciones tanto de K4 no metilado como de K9 metilado en la cola de la histona 3 (H3). Finalmente, mostramos que los residuos clave dentro de ambos bolsillos de unión a lisina de SHH1 son necesarios in vivo para mantener los niveles de metilación de ARNip y ADN, así como la ocupación de Pol-IV en los objetivos de RdDM, lo que demuestra un papel central para la unión de H3K9 metilada en la función de SHH1 y proporciona los primeros conocimientos sobre el mecanismo de orientación de Pol-IV. Dados los paralelismos entre los sistemas de metilación en plantas y mamíferos, una mayor comprensión de este paso temprano de orientación puede ayudar a nuestra capacidad para controlar la expresión de genes endógenos y recién introducidos, lo que tiene amplias implicaciones para la agricultura y la terapia génica.

Zhong, X., Hale, CJ, Ley, JA, Johnson, LM, Feng, S., Tu, A., Jacobsen, SE El complejo DDR facilita la asociación global de la ARN polimerasa V con promotores y transposones evolutivamente jóvenes. (2012) Naturaleza Biología Estructural y Molecular. 19(9):870-5. DOI: 10.1038/nsmb.2354

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Ley, JA, Vashisht, AA, Wohlschlegel, JA, Jacobsen, SE SHH1, una proteína de homeodominio necesaria para la metilación del ADN, así como RDR2, RDM4 y factores de remodelación de la cromatina, se asocian con la ARN polimerasa IV. (2011) Genética PLOS. 7(7):e1002195. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002195

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Greenberg, MV, Ausin, I., Chan, SW, Cokus, SJ, Cuperus, JT, Feng, S., Ley, JA, Chu, C., Pellegrini, M., Carrington, JC, Jacobsen, SE Identificación de genes necesarios para la metilación del ADN de novo en Arabidopsis. (2011) Epigenética. 6 (3): 344 54-.

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Rajakumara, E., Ley, JA, Simanshu, DK, Voigt, P., Johnson, LM, Reinberg, D., Patel, DJ, Jacobsen, SE Un mecanismo flip-out dual para el reconocimiento de 5 mC por el dominio Arabidopsis SUVH5 SRA y su impacto en la metilación del ADN y la dimetilación de H3K9 in vivo. (2011) Genes y desarrollo. 25(2):137-52. DOI: 10.1101/gad.1980311

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Guo, L., Yu, Y., Ley, JA, Zhang, X. SET DOMAIN GROUP2 es la principal histona H3 lisina [corregida] 4 trimetiltransferasa en Arabidopsis. (2010) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 107(43):18557-62. DOI: 10.1073/pnas.1010478107

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Ley, JA, Ausin, I., Johnson, LM, Vashisht, AA, Zhu, JK, Wohlschlegel, JA, Jacobsen, SE Un complejo proteico requerido para las transcripciones de la polimerasa V y la metilación del ADN dirigida por ARN en Arabidopsis. (2010) Biología actual. 20(10):951-6. DOI: 10.1016/j.cub.2010.03.062

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Ley, JA, Jacobsen, SE Establecer, mantener y modificar los patrones de metilación del ADN en plantas y animales. (2010) Nature Reviews Genética. 11(3):204-20. DOI: 10.1038/nrg2719

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Ley, JA, Jacobsen, SE Biología Molecular. Metilación dinámica del ADN. (2009) Ciencia. 323 (5921): 1568-9. DOI: 10.1126/ciencia.1172782

Johnson, LM, Ley, JA, Khattar, A., Henderson, IR, Jacobsen, SE Proteínas del dominio SRA requeridas para la metilación del ADN de novo mediada por DRM2. (2008) Genética PLOS. 4(11):e1000280. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000280

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Ley, JA, O'Hearn, SF, Sollner-Webb, B. La proteína de edición de ARN de Trypanosoma brucei TbMP42 (banda VI) es crucial para las escisiones endonucleolíticas, pero no para los pasos posteriores de eliminación e inserción de U. (2008) ARN. 14(6):1187-200. DOI: 10.1261/rna.899508

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Los ARNm mitocondriales de tripanosoma logran sus secuencias de codificación a través de la edición de ARN. Este proceso, catalizado por aproximadamente complejos proteicos 20S, involucra un gran número de inserciones y deleciones de uridilato (U) dentro de los precursores de ARNm. Aquí analizamos el papel de la proteína esencial TbMP42 (banda VI/KREPA2) examinando individualmente cada paso de los ciclos de edición de U-deleción y U-inserción, usando reacciones en el rango aproximadamente lineal. Examinamos extractos de control y extractos de ARN de interferencia (ARNi) preparados poco después de que se agotara TbMP42 (cuando los efectos primarios deberían ser más evidentes) y tres días después (cuando el precedente muestra que los efectos secundarios pueden volverse prominentes). Este análisis muestra que TbMP42 es fundamental para la escisión de los sustratos de edición por parte de las endonucleasas de inserción y eliminación de U. Sin embargo, en sustratos simples que evalúan la escisión independientemente de las características de edición, TbMP42 se requiere de manera similar solo para la endonucleasa de eliminación de U, lo que indica que TbMP42 afecta a las dos endonucleasas de edición de manera diferente. La suplementación del extracto de ARNi con TbMP42 recombinante restaura parcialmente estas actividades de escisión. En particular, encontramos que todos los demás pasos de edición (la 3'-U-exonucleasa [3'-U-exo] y los pasos de ligadura de la eliminación de U y la terminal-U-transferasa [TUTasa] y los pasos de ligadura de la inserción de U ) permanecen en niveles de control tras la inducción de ARNi y, por lo tanto, no dependen de TbMP42. Esto contrasta con un informe anterior de que TbMP42 es un 3'-U-exo que puede actuar en la eliminación de U y, además, es fundamental para la TUTasa y/o los pasos de ligadura de la inserción de U. Las observaciones que sugieren nuestros datos reflejan los efectos indirectos del agotamiento de TbMP42. . Por lo tanto, los tripanosomas requieren TbMP42 para ambos pasos de escisión endonucleolítica de la edición de ARN, pero no para ninguno de los pasos posteriores de los ciclos de edición.

Ley, JA, O'Hearn, S., Sollner-Webb, B. En la edición de ARN de Trypanosoma brucei, TbMP18 (banda VII) es fundamental para la integridad del editosoma y para las divisiones tanto de inserción como de eliminación. (2007) Biología Molecular y Celular. 27(2):777-87. DOI: 10.1128/MCB.01460-06

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Zhelonkina, AG, O'Hearn, SF, Ley, JA, Cruz-Reyes, J., Huang, CE, Alatortsev, VS, Sollner-Webb, B. Edición de ARN de T. brucei: acción de la TUTasa de inserción U dentro de un ciclo de eliminación de U. (2006) ARN. 12(3):476-87. DOI: 10.1261/rna.2243206

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La edición del ARN del tripanosoma es una inserción y eliminación de U postranscripcionales masivas, que genera regiones codificantes de ARNm maduras a través de ciclos de endonucleasa, U transferasa terminal (TUTasa) o 3'-U-exo, y acción de ligasa. Se cree que ambos tipos de edición están catalizados por distintos conjuntos de proteínas de un complejo multiproteico, y no se ha demostrado que la actividad enzimática del complejo de edición de tipo salvaje funcione en ambas formas de edición. Al examinar los pasos individuales del ciclo de eliminación de U utilizando complejo de edición purificado, extracto mitocondrial tradicional y lisado celular preparado rápidamente, aquí demostramos que TbMP57 TUTasa de inserción de U puede actuar de manera eficiente dentro de un ciclo de eliminación de U. Cuando se proporcionan niveles fisiológicos de UTP, agrega U al fragmento de escisión aguas arriba después de la endonucleasa de eliminación de U y la acción 3'-U-exo, pero antes de volver a unirse con la ligasa de eliminación de U, generando productos de eliminación de U parciales. La actividad TUTasa en la eliminación de U no se había apreciado anteriormente, ya que su detección requiere UTP, que normalmente no se agrega a las reacciones de eliminación de U in vitro. Los análisis de fraccionamiento y ARNi muestran que esta adición de U en la eliminación de U requiere que TbMP57 TUTasa esté presente y sea competente para la inserción de U; dicha adición en U no ocurre con otra TUTasa mitocondrial que esté separada del complejo de edición básico. La acción eficiente de TbMP57 tanto en la inserción de U como en la eliminación de U sugiere que estas dos formas de edición pueden estar menos separadas de lo que generalmente se prevé. Si tal acción promiscua de TUTasa también ocurriera in vivo, podría explicar por qué la edición utiliza sustancialmente menos eventos de eliminación de U que de inserción de U y por qué la edición parcial parece preferencial en la eliminación de U.

Ley, JA, Huang, CE, O'Hearn, SF, Sollner-Webb, B. En la edición de ARN de Trypanosoma brucei, la banda II permite el reconocimiento específico en cada paso del ciclo de inserción de U. (2005) Biología Molecular y Celular. 25(7):2785-94. DOI: 10.1128/MCB.25.7.2785-2794.2005

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julie ley, doctorado

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