Publicaciones - Instituto Salk de Estudios Biológicos

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Adusei, M., Callaway, Estados Unidos, Usrey, WM, Briggs, F. Corrientes paralelas de retroalimentación corticogénica directa desde la corteza extraestriada de nivel medio en el mono macaco. (2024) eNeuro. DOI: 10.1523 / ENEURO.0364-23.2024

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Los núcleos talámicos de primer orden reciben señales de retroalimentación desde receptores periféricos y las transmiten a la corteza sensorial primaria. La corteza sensorial primaria, a su vez, proporciona retroalimentación recíproca al tálamo de primer orden. Debido a que la gran mayoría de las entradas talamocorticales sensoriales se dirigen a la corteza sensorial primaria, se supone que sus neuronas corticotalámicas complementarias están igualmente restringidas a la corteza sensorial primaria. Cambiamos esta suposición al caracterizar neuronas morfológicamente diversas en múltiples áreas corticales visuales de nivel medio del cerebro de primates () que proporcionan retroalimentación directa al tálamo visual primario, el núcleo geniculado lateral dorsal (LGN). Aunque la mayoría de las neuronas geniculocorticales se proyectan a la corteza visual primaria (V1), una minoría, ubicada principalmente en las capas koniocelulares del LGN, proporciona información directa a la corteza visual extraestriada. Estas proyecciones de "bypass V1" pueden estar implicadas en la visión ciega. Nuestra hipótesis es que las entradas geniculocorticales que se dirigen directamente a la corteza extraestriada deberían complementarse con circuitos corticogenulados recíprocos. Utilizando el rastreo de circuitos mediado por virus, descubrimos neuronas corticógenas en tres áreas extraestriadas de nivel medio: MT, MST y V4. Los análisis morfológicos cuantitativos revelaron distribuciones no uniformes de tipos de células únicos en todas las áreas. Muchas neuronas corticogeniculadas extraestriadas tenían una morfología estrellada espinosa, lo que sugiere un posible objetivo de las capas koniocelulares de LGN. Sin embargo, es importante destacar que se observaron múltiples tipos morfológicos en todas las áreas. Tal diversidad morfológica podría sugerir corrientes paralelas de retroalimentación corticógena que pasa por alto V1 en múltiples etapas de la jerarquía de procesamiento visual. Además, la presencia de neuronas corticógenas en la corteza visual requiere una reevaluación del NGL como un centro de información visual en lugar de un simple relevo. Los núcleos talámicos de primer orden están más fuertemente conectados en direcciones de retroalimentación y retroalimentación con la corteza sensorial primaria. En el sistema visual, los circuitos directos de alimentación conectan el tálamo visual con áreas visuales extraestriadas de orden superior, aunque la función de estas vías menos comunes sigue siendo desconocida. Aquí demostramos por primera vez la presencia de conexiones de retroalimentación directa complementaria entre múltiples áreas corticales visuales extraestriadas y el tálamo visual en el cerebro de los primates. Aunque son escasos, los circuitos corticogénicos extraestriados están constantemente presentes y contienen neuronas morfológicamente diversas, lo que sugiere corrientes paralelas de retroalimentación extraestriada. Estos hallazgos indican una conservación evolutiva de los circuitos que integran información de toda la jerarquía de procesamiento visual dentro del tálamo visual.

Wang, H., Dey, O., Lagos, WN, Behnam, N., Callaway, Estados Unidos, Stafford, BK Vías paralelas que transportan señales retinianas selectivas de dirección y orientación a la capa 4 de la corteza visual del ratón. (2024) Informes de celda. 43(3):113830. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113830

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Zhang, LA, Li, P., Callaway, Estados Unidos Identificación laminar de alta resolución en la corteza visual primaria de macacos mediante sondas de neuropíxeles. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.01.23.576944

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Zhou, J., Zhang, Z., Wu, M., Liu, H., Pang, Y., Bartlett, A., Peng, Z., Ding, W., Rivkin, A., Lagos, WN, Williams , E., Lee, CT, Miyazaki, P.A., Aldridge, A., Zeng, Q., Salinda, JLA, Claffey, N., Liem, M., Fitzpatrick, C., Boggeman, L., Yao, Z. , Smith, K.A., Tasic, B., Altshul, J., Kenworthy, M.A., Valadon, C., Nery, J.R., Castanon, RG, Patne, N.S., Vu, M., Rashid, M., Jacobs, M. , Ito, T., Osteen, J., Emerson, N., Lee, J., Cho, S., Rink, J., Huang, H.H., Pinto-Duartec, A., Domínguez, B., Smith, J.B. , O'Connor, C., Zeng, H., Chen, S., Lee, K.F., Mukamel, E.A., Jin, X., Margarita Behrens, M., Ecker, J.R., Callaway, Estados Unidos Correspondencia en todo el cerebro de la epigenómica neuronal y las proyecciones distantes. (2023) Naturaleza. 624(7991):355-365. DOI: 10.1038/s41586-023-06823-w

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Zemke, NR, Armand, EJ, Wang, W., Lee, S., Zhou, J., Li, YE, Liu, H., Tian, W., Nery, J.R., Castanon, RG, Bartlett, A., Osteen, J.K., Li, D., Zhuo, X., Xu, V., Chang, L., Dong, K., Indralingam, H.S., Rink, J.A., Xie, Y., Miller, M., Krienen, F.M. , Zhang, Q., Taskin, N., Ting, J., Feng, G., McCarroll, SA, Callaway, Estados Unidos, Wang, T., Lein, ES, Behrens, MM, Ecker, J.R., Ren, B. Programas reguladores de genes conservados y divergentes de la neocorteza de los mamíferos. (2023) Naturaleza. 624(7991):390-402. DOI: 10.1038/s41586-023-06819-6

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Patiño, M., Lagos, WN, Patne, NS, Miyazaki, PA, Bhamidipati, SK, Collman, F., Callaway, Estados Unidos El tipo de célula postsináptica y la distancia sináptica no determinan la eficiencia de la propagación del virus de la rabia monosináptica medida en resolución sináptica. (2023) Elife. 12. DOI: 10.7554/eLife.89297

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El rastreo monosináptico retrógrado utilizando el virus de la rabia con glicoproteína eliminada es un componente importante del conjunto de herramientas para la investigación de la estructura y la conectividad del circuito neuronal. Permite la identificación de conexiones presinápticas de primer orden con poblaciones de células de interés en el sistema nervioso central y periférico, lo que ayuda a descifrar los complejos patrones de conectividad de las redes neuronales que dan lugar a la función cerebral. A pesar de su utilidad, no se conocen bien los factores que influyen en la probabilidad de propagación transináptica de la rabia. Si bien está bien establecido que los niveles de expresión de la glicoproteína de la rabia utilizada para transcomplementar la rabia con G suprimido pueden dar lugar a grandes cambios en el número de entradas etiquetadas por célula iniciadora (índice de convergencia [CI]), no se sabe cómo los valores típicos de CI se relacionan con las proporciones de contactos sinápticos o neuronas de entrada marcadas. Y no se sabe si las entradas a diferentes tipos de células, o los contactos sinápticos que son más proximales o distales al cuerpo celular, están etiquetados con diferentes probabilidades. Aquí, utilizamos una nueva construcción del virus de la rabia que permite el etiquetado simultáneo de especializaciones pre y postsinápticas para cuantificar la proporción de contactos sinápticos marcados en la corteza visual primaria del ratón. Demostramos que, en condiciones típicas, aproximadamente el 40% de las sinapsis excitadoras presinápticas de primer orden con las neuronas excitadoras e inhibidoras corticales están marcadas. Mostramos que utilizando condiciones de rastreo coincidentes hay proporciones similares de contactos marcados en los tipos de células iniciadoras piramidales excitadoras L4, inhibidoras de somatostatina (Sst) y péptido intestinal vasoactivo (Vip). Además, no encontramos diferencias en las proporciones de contactos excitadores marcados en sitios postsinápticos en diferentes ubicaciones subcelulares.

Jorstad, NL, Close, J., Johansen, N., Yanny, AM, Barkan, ER, Travaglini, KJ, Bertagnolli, D., Campos, J., Casper, T., Crichton, K., Dee, N. , Ding, SL, Gelfand, E., Goldy, J., Hirschstein, D., Kiick, K., Kroll, M., Kunst, M., Lathia, K., Long, B., Martin, N., McMillen, D., Pham, T., Rimorin, C., Ruiz, A., Shapovalova, N., Shehata, S., Siletti, K., Somasundaram, S., Sulc, J., Tieu, M., Torkelson, A., Tung, H., Callaway, Estados Unidos, Hof, PR, Keene, CD, Levi, BP, Linnarsson, S., Mitra, PP, Smith, K., Hodge, RD, Bakken, TE, Lein, ES La citoarquitectura transcriptómica revela los principios de la organización de la neocorteza humana. (2023) Ciencia. 382(6667):eadf6812. DOI: 10.1126/ciencia.adf6812

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Klug, JR, Yan, X., Hoffman, HA, Engelhardt, MD, Osakada, F., Callaway, Estados Unidos, Jin, X. Las proyecciones corticales asimétricas a las vías directas e indirectas del cuerpo estriatal controlan claramente las acciones. (2023) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2023.10.02.560589

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Las vías visuales funcionales y anatómicas paralelas desde la retina hasta la corteza visual primaria (V1) a través del núcleo geniculado lateral (LGN) son comunes a muchas especies de mamíferos, incluidos ratones, carnívoros y primates. Sin embargo, el número mucho mayor de tipos de células ganglionares de la retina (CGR) que se proyectan al NGL, así como la laminación más limitada tanto del NGL como de la capa receptora talamocortical 4 (L4) en ratones, deja una incertidumbre considerable sobre qué tipo de células visuales Las características presentes tanto en la retina como en V1 podrían heredarse de vías paralelas en lugar de extraerse mediante circuitos V1 en el sistema visual del ratón. Aquí, exploramos las relaciones entre las propiedades funcionales de las neuronas L4 V1 y sus entradas de RGC aprovechando dos líneas de ratones que expresan Cre, Nr5a1-Cre y Scnn1a-Tg3-Cre, cada una de las cuales etiqueta poblaciones funcional y anatómicamente distintas de neuronas L4. Las propiedades de sintonización visual de las neuronas L4 V1 se evaluaron utilizando la expresión dependiente de Cre de GCaMP6 seguida de imágenes de calcio de 2 fotones. Las RGC que proporcionan información a estas neuronas (a través de LGN) se marcaron y caracterizaron utilizando un marcaje retrógrado transináptico dependiente de Cre con virus de la rabia con G eliminado. Encontramos diferencias significativas en la sintonización de las neuronas Nr5a1-Cre versus Scnn1a-Tg3-Cre en cuanto a dirección, orientación, frecuencia espacial, frecuencia temporal y velocidad. Sorprendentemente, un subconjunto de RGC tenía propiedades de sintonización que coincidían con las propiedades de sintonización de dirección y orientación de las neuronas L4 V1 a las que proporcionaban información. En conjunto, estos resultados sugieren que la sintonización de dirección y orientación de las neuronas V1 puede heredarse, al menos en parte, de vías paralelas que se originan en la retina.

Zemke, NR, Armand, EJ, Wang, W., Lee, S., Zhou, J., Li, YE, Liu, H., Tian, W., Nery, JR, Castanon, RG, Bartlett, A., Osteen, JK, Li, D., Zhuo, X., Xu, V., Miller, M., Krienen, FM, Zhang, Q., Taskin, N., Ting, J., Feng, G., McCarroll, SA, Callaway, Estados Unidos, Wang, T., Behrens, MM, Lein, ES, Ecker, JR, Ren, B. Análisis epigenómico comparativo de células individuales de los programas reguladores de genes en la neocorteza de roedores y primates. (2023) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2023.04.08.536119

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Fischer, KB, Collins, HK, Pang, Y., Roy, DS, Zhang, Y., Feng, G., Li, SJ, Kepecs, A., Callaway, Estados Unidos Restricción monosináptica de la cepa H129 del virus del herpes simple anterógrado para el rastreo del circuito neural. (2023) Revista de Neurología Comparada. DOI: 10.1002/cne.25451

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Li, P., Garg, Alaska, Zhang, LA, Rashid, MS, Callaway, Estados Unidos Los dominios funcionales del oponente del cono en la corteza visual primaria combinan señales para los mecanismos de apariencia del color. (2022) Nature Communications. 13(1):6344. DOI: 10.1038/s41467-022-34020-2

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Wang, H., Dey, O., Lagos, WN, Callaway, Estados Unidos Diversidad en frecuencia espacial, frecuencia temporal y ajuste de velocidad en áreas y capas corticales visuales del ratón. (2022) Revista de Neurología Comparada. DOI: 10.1002/cne.25404

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El sistema visual del ratón consta de varias áreas corticales visuales que se cree que están especializadas para diferentes funciones y/o tareas visuales. Estudios previos han revelado diferencias entre la corteza visual primaria (V1) y otras áreas visuales superiores, a saber, anterolateral (AL) y posteromedial (PM), y sus preferencias de sintonización de frecuencia espacial y temporal. Sin embargo, estas diferencias se han caracterizado principalmente utilizando métodos que están sesgados hacia las capas superficiales de la corteza, como las imágenes de calcio de dos fotones. Menos estudios han investigado los tipos de células en capas más profundas de estas áreas y sus preferencias de sintonización. Debido a que se sabe que las neuronas superficiales frente a las de capa profunda y los diferentes tipos de neuronas de capa profunda tienen diferentes entradas y salidas de retroalimentación y retroalimentación, es importante comparar las preferencias de sintonización de estos grupos para comprender el procesamiento de la información visual cortical. En este estudio, utilizamos electrofisiología extracelular e imágenes de calcio de dos fotones dirigidas a dos clases de células de capa 5 diferentes para caracterizar sus propiedades de ajuste en V1, AL y PM. Encontramos que las neuronas de la capa profunda, similares a las neuronas de la capa superficial, también están especializadas para diferentes frecuencias espaciales y temporales, con las diferencias más fuertes entre AL y V1, y AL y PM, pero no entre V1 y PM. Sin embargo, observamos que las poblaciones de neuronas de capa profunda prefirieron una gama más amplia de SF y TF en comparación con estudios anteriores. También encontramos que las neuronas de la capa 5 que se proyectan extratelencefálicamente son más selectivas en la dirección que las neuronas de la capa 5 que se proyectan intratelencefálicamente.

Zhang, Y., Roy, DS, Zhu, Y., Chen, Y., Aida, T., Hou, Y., Shen, C., Lea, NE, Schroeder, ME, Skaggs, KM, Sullivan, HA, Fischer, KB, Callaway, Estados Unidos, Wickersham, IR, Dai, J., Li, XM, Lu, Z., Feng, G. Dirigirse a los circuitos talámicos rescata los déficits motores y del estado de ánimo en ratones con EP. (2022) Naturaleza. DOI: 10.1038 / s41586-022-04806-x

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Patiño, M., Lagos, WN, Patne, NS, Tasic, B., Zeng, H., Callaway, Estados Unidos Clasificación transcriptómica unicelular de neuronas corticales infectadas con rabia. (2022) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 119(22):e2203677119. DOI: 10.1073/pnas.2203677119

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Cook, JR, Li, H., Nguyen, B., Huang, HH, Mahdavian, P., Kirchgessner, MA, Strassmann, P., Engelhardt, M., Callaway, Estados Unidos, Jin, X. La corteza auditiva secundaria media un mecanismo sensoriomotor para la sincronización de la acción. (2022) Neurociencia de la naturaleza. 25(3):330-344. DOI: 10.1038/s41593-022-01025-5

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Liu, H., Zhou, J., Tian, W., Luo, C., Bartlett, A., Aldridge, A., Lucero, J., Osteen, JK, Nery, JR, Chen, H., Rivkin, A., Castanon, RG, Clock, B., Li, YE, Hou, X., Poirion, OB, Preissl, S., Pinto-Duarte, A., O'Connor, C., Boggeman, L., Fitzpatrick , C., Nunn, M., Mukamel, EA, Zhang, Z., Callaway, Estados Unidos, Ren, B., Dixon, JR, Behrens, MM, Ecker, JR Atlas de metilación del ADN del cerebro del ratón con resolución unicelular. (2021) Naturaleza. 598(7879):120-128. DOI: 10.1038/s41586-020-03182-8

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Las células cerebrales de los mamíferos muestran una notable diversidad en la expresión génica, la anatomía y la función, pero el panorama regulador del ADN que subyace a esta amplia heterogeneidad es poco conocido. Aquí llevamos a cabo una evaluación exhaustiva de los epigenomas de los tipos de células cerebrales de ratón mediante la aplicación de la secuenciación de metilación del ADN de un solo núcleo para perfilar 103,982 95,815 núcleos (incluidas 8,167 45 neuronas y 161 células no neuronales) de XNUMX regiones de la corteza del ratón, el hipocampo, el estriado, Pallidum y áreas olfativas. Identificamos XNUMX grupos de células con distintas ubicaciones espaciales y objetivos de proyección. Construimos taxonomías de estos tipos epigenéticos, anotados con genes característicos, elementos reguladores y factores de transcripción. Estas características indican el panorama regulatorio potencial que respalda la asignación de tipos de células putativos y revelan el uso repetitivo de reguladores en células inhibidoras y excitatorias para determinar subtipos. El paisaje de metilación del ADN de las neuronas excitatorias en la corteza y el hipocampo varió continuamente a lo largo de gradientes espaciales. Usando este conjunto de datos profundo, construimos un modelo de red neuronal artificial que predice con precisión la identidad del tipo de célula de una sola neurona y la ubicación espacial del área del cerebro. La integración de metilomas de ADN de alta resolución con datos de accesibilidad de la cromatina de un solo núcleo permitió la predicción de interacciones potenciadoras-gen de alta confianza para todos los tipos de células identificados, que posteriormente se validaron mediante experimentos de captura de conformación de cromatina específicos del tipo de célula. Al combinar conjuntos de datos multiómicos (metilación del ADN, contactos de cromatina y cromatina abierta) de núcleos únicos y anotar el genoma regulador de cientos de tipos de células en el cerebro del ratón, nuestro atlas de metilación del ADN establece la base epigenética para la diversidad neuronal y la organización espacial en todo el mundo. el cerebro del ratón.

Zhang, Z., Zhou, J., Tan, P., Pang, Y., Rivkin, AC, Kirchgessner, MA, Williams, E., Lee, CT, Liu, H., Franklin, AD, Miyazaki, PA, Bartlett, A., Aldridge, AI, Vu, M., Boggeman, L., Fitzpatrick, C., Nery, JR, Castanon, RG, Rashid, M., Jacobs, MW, Ito-Cole, T., O' Connor, C., Pinto-Duartec, A., Domínguez, B., Smith, JB, Niu, SY, Lee, KF, Jin, X., Mukamel, EA, Behrens, MM, Ecker, JR, Callaway, Estados Unidos Diversidad epigenómica de las neuronas de proyección cortical en el cerebro del ratón. (2021) Naturaleza. 598(7879):167-173. DOI: 10.1038/s41586-021-03223-w

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Los tipos de células neuronales se definen clásicamente por sus propiedades moleculares, anatomía y funciones. Aunque los avances recientes en la genómica unicelular han llevado a la caracterización molecular de alta resolución de la diversidad de tipos de células en el cerebro, los tipos de células neuronales a menudo se estudian fuera del contexto de sus propiedades anatómicas. Para mejorar nuestra comprensión de la relación entre las características moleculares y anatómicas que definen las neuronas corticales, aquí combinamos el etiquetado retrógrado con la secuenciación de metilación del ADN de un solo núcleo para vincular las propiedades epigenómicas neuronales con las proyecciones. Examinamos 11,827 neuronas neocorticales individuales de 63 proyecciones de larga distancia corticocorticales y corticosubcorticales. Nuestros resultados mostraron firmas epigenéticas únicas de neuronas de proyección que corresponden a sus patrones de proyección y ubicación laminar y regional. Sobre la base de sus epigenomas, las células intratelencefálicas que se proyectan a diferentes objetivos corticales podrían distinguirse aún más, y algunas neuronas de la capa 5 que se proyectan a objetivos extratelencefálicos (L5 ET) formaron grupos separados que se alinearon con sus proyecciones axonales. Tal separación varió entre las áreas corticales, lo que sugiere que existen diferencias específicas del área en los subtipos de L5 ET, que fueron validadas por estudios anatómicos. En particular, una población de neuronas de proyección corticocortical se agruparon con L5 ET en lugar de neuronas intratelencefálicas, lo que sugiere que una población de neuronas corticales L5 ET se proyecta a ambos objetivos. Verificamos la existencia de estas neuronas mediante marcaje retrógrado dual y rastreo anterógrado de neuronas de proyección corticocortical, que revelaron terminales de axón en objetivos extratelencefálicos, incluidos el tálamo, el colículo superior y la protuberancia. Estos hallazgos destacan el poder de los enfoques epigenómicos unicelulares para conectar las propiedades moleculares de las neuronas con sus propiedades anatómicas y de proyección.

Kirchgessner, MA, Franklin, AD, Callaway, Estados Unidos Distintas influencias "impulsoras" versus "moduladoras" de diferentes vías corticotalámicas visuales. (2021) Biología actual. DOI: 10.1016 / j.cub.2021.09.025

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Faulkner, RL, Muro, NR, Callaway, Estados Unidos, Clina, HT Aplicación del virus de la rabia recombinante al cerebro de renacuajo de Xenopus. (2021) eNeuro. DOI: 10.1523 / ENEURO.0477-20.2021

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El sistema experimental Xenopus laevis ha proporcionado información importante sobre el desarrollo y la plasticidad de los circuitos neuronales. La investigación en neurociencia de Xenopus se vería mejorada con herramientas adicionales para estudiar la estructura y función del circuito neuronal. Los virus de la rabia son herramientas poderosas para etiquetar y manipular circuitos neuronales y se han utilizado ampliamente para estudiar la conectómica de mesoescala. No se ha investigado sistemáticamente si el virus de la rabia se puede utilizar para transducir neuronas y expresar transgenes en Xenopus. El virus de la rabia con deleción de glicoproteína transduce neuronas en la terminal del axón y marca retrógradamente sus cuerpos celulares. Mostramos que el virus de la rabia con glicoproteína eliminada infecta las neuronas locales y de proyección en el renacuajo de Xenopus cuando se inyecta directamente en el tejido cerebral. La pseudotipificación de la rabia con eliminación de glicoproteína con EnvA restringe la infección a las células con expresión exógena del receptor de EnvA, TVA. El virus pseudotipado EnvA infecta específicamente las neuronas de renacuajo con la expresión de TVA impulsada por el promotor, lo que demuestra su utilidad para etiquetar poblaciones neuronales específicas. Los tipos de células neuronales se definen por una combinación de características que incluyen ubicación anatómica, expresión de marcadores genéticos, sitios de proyección de axones, morfología y propiedades fisiológicas. Mostramos que la conducción de la expresión de TVA en un hemisferio y la inyección del virus pseudotipado EnvA en el hemisferio contralateral, etiqueta de forma retrógrada las neuronas definidas por la ubicación del cuerpo celular y el sitio de proyección del axón. Usando este enfoque, la rabia se puede usar para identificar tipos de células en el cerebro de Xenopus y, simultáneamente, expresar transgenes que permiten monitorear o manipular la actividad neuronal. Esto hace que la rabia sea una herramienta valiosa para estudiar la estructura y la función de los circuitos neuronales en Xenopus. Los estudios en Xenopus han contribuido en gran medida a nuestra comprensión del desarrollo del circuito cerebral y la plasticidad, la regeneración y la regulación hormonal del comportamiento y la metamorfosis. Aquí, mostramos que el virus de la rabia recombinante transduce neuronas en el renacuajo de Xenopus, ampliando la caja de herramientas que se puede aplicar para estudiar el cerebro de Xenopus. La rabia se puede utilizar para el etiquetado retrógrado y la expresión de una amplia gama de transgenes, incluidas las proteínas fluorescentes para el seguimiento anatómico y el estudio de la morfología neuronal, los indicadores de voltaje o calcio para visualizar la actividad neuronal y los canales fotosensibles o quimiosensibles para controlar la actividad neuronal. La versatilidad de estas herramientas permite diversos experimentos para analizar y manipular la estructura y función del cerebro de Xenopus, incluida la conectividad de mesoescala.

Abbott, LF, Bock, DD, Callaway, Estados Unidos, Denk, W., Dulac, C., Fairhall, AL, Fiete, I., Harris, KM, Helmstaedter, M., Jain, V., Kasthuri, N., LeCun, Y., Lichtman, JW, Littlewood, PB, Luo, L., Maunsell, JHR, Reid, RC, Rosen, BR, Rubin, GM, Sejnowski, TJ, Seung, HS, Svoboda, K., Tank, DW, Tsao, D., Van Essen, DC La mente de un ratón. (2020) Cell. 182(6):1372-1376. DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.010

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Yang, CF, Kim, EJ, Callaway, Estados Unidos, Feldman, JL Proyecciones monosinápticas a neuronas del complejo preBötzinger excitadoras e inhibidoras. (2020) Fronteras en Neuroanatomía. 14:58. DOI: 10.3389/fnana.2020.00058

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Kim, EJ, Zhang, Z., Huang, L., Ito-Cole, T., Jacobs, MW, Juavinett, AL, Senturk, G., Hu, M., Ku, M., Ecker, JR, Callaway, Estados Unidos Extracción de distintos tipos de células neuronales dentro de una población genéticamente continua. (2020) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.04.018

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Kirchgessner, MA, Franklin, AD, Callaway, Estados Unidos Influencia funcional dinámica y dependiente del contexto de las vías corticotalámicas hacia el tálamo visual de primer orden y de orden superior. (2020) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. DOI: 10.1073 / pnas.2002080117

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Fischer, KB, Collins, Hong Kong, Callaway, Estados Unidos Fuentes de expresión fuera del objetivo de vectores AAV dependientes de recombinasa y mitigación con vectores de salida ATG insensibles al cruce. (2019) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 116(52):27001–27010. DOI: 10.1073/pnas.1915974116

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Hafner, G., Witte, M., Guy, J., Subhashini, N., Fenno, LE, Ramakrishnan, C., Kim, YS, Deisseroth, K., Callaway, Estados Unidos, Oberhuber, M., Conzelmann, KK, Staiger, JF El mapeo de las entradas aferentes de todo el cerebro de las neuronas GABAérgicas que expresan parvalbúmina en la corteza del barril revela motivos de circuitos locales y de largo alcance. (2019) Informes de celda. 28(13):3450-3461.e8. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.064

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Juavinett, AL, Kim, EJ, Collins, HC, Callaway, Estados Unidos Una relación topográfica sistemática entre las neuronas talámicas posteriores laterales de ratón y sus objetivos de proyección cortical visual. (2019) Revista de Neurología Comparada. 528(1):95-107. DOI: 10.1002/cne.24737

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Garg, AK, Li, P., Rashid, MS, Callaway, Estados Unidos El color y la orientación se codifican conjuntamente y se organizan espacialmente en la corteza visual primaria de los primates. (2019) Ciencia. 364 (6447): 1275-1279. DOI: 10.1126/ciencia.aaw5868

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McBride, EG, Lee, SJ, Callaway, Estados Unidos Influencias locales y globales de la selección espacial visual y la locomoción en la corteza visual primaria del ratón. (2019) Biología actual. 29(10):1592-1605. DOI: 10.1016/j.cub.2019.03.065

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Bennett, C., Gale, SD, Garrett, ME, Newton, ML, Callaway, Estados Unidos, Murphy, GJ, Olsen, SR Los circuitos talámicos de orden superior canalizan flujos paralelos de información visual en ratones. (2019) Neuron. 102(2):477-492. DOI: 10.1016/j.neurona.2019.02.010

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Padmanabhan, K., Osakada, F., Tarabrina, A., Kizer, E., Callaway, Estados Unidos, Gage, FH, Sejnowski, TJ Entradas centrífugas al bulbo olfatorio principal reveladas a través del mapeo de circuitos de todo el cerebro. (2019) Fronteras en Neuroanatomía. 12:115. DOI: 10.3389/fnana.2018.00115

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Yetman, MJ, Washburn, E., Hyun, JH, Osakada, F., Hayano, Y., Zeng, H., Callaway, Estados Unidos, Kwon, HB, Taniguchi, H. Trazado monosináptico interseccional para la disección de la organización específica del subtipo de entradas de interneuronas GABAérgicas. (2019) Neurociencia de la naturaleza. 22:492-502. DOI: 10.1038/s41593-018-0322-y

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Dhande, OS, Stafford, BK, Franke, K., El-Danaf, R., Percival, KA, Phan, AH, Li, P., Hansen, BJ, Nguyen, PL, Berens, P., Taylor, WR, Callaway, E., Euler, T., Huberman, AD Huella digital molecular de células ganglionares retinianas selectivas en la dirección de encendido y apagado en todas las especies y relevancia para los circuitos visuales de los primates. (2018) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1784-18.2018

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La capacidad de detectar objetos en movimiento es una función etológicamente destacada. Se han identificado neuronas selectivas de dirección en la retina, el tálamo y la corteza de muchas especies, pero su homología sigue siendo opaca. Por ejemplo, se desconoce si las células ganglionares de la retina selectivas en la dirección (DSGC) existen en primates y, de ser así, si son equivalentes a las DSGC de ratón y conejo. Aquí, utilizamos un enfoque molecular/de circuito en ambos sexos para abordar estos problemas. En ratones, identificamos el factor de transcripción Satb2 (proteína 2 de unión a secuencias rica en AT especial) como un marcador selectivo para tres tipos de RGC: On-Off DSGC que codifican el movimiento en la dirección anterior o posterior, un tipo recientemente identificado de Off- DSGC y un tipo RGC no sostenido. En conejos, encontramos que la expresión de Satb2 se conserva en los DSGC On-Off; sin embargo, ha evolucionado para incluir On-Off DSGC que codifican el movimiento hacia arriba y hacia abajo, además del movimiento anterior y posterior. A continuación, mostramos que las RGC de macaco expresan Satb2 muy probablemente en un solo tipo. Utilizamos herramientas de mapeo de circuitos basadas en el virus de la rabia para revelar la identidad de los Satb2-RGC de macaco y descubrimos que sus árboles dendríticos son relativamente grandes y monoestratificados. Juntos, estos datos indican que es probable que los DSGC On-Off que expresan Satb2 no estén presentes en la retina de los primates. Además, si los DSGC están presentes en la retina de los primates, es poco probable que expresen Satb2. La capacidad de detectar el movimiento de objetos es una característica fundamental de casi todos los sistemas visuales. Aquí identificamos un nuevo marcador para las células ganglionares de la retina que codifican el movimiento direccional que se conserva evolutivamente en ratones y conejos, pero no en primates. Mostramos que en los monos macacos, las células ganglionares de la retina que expresan este marcador comprenden un solo tipo y son morfológicamente distintas de las células ganglionares de la retina selectivas en la dirección del ratón y el conejo. Nuestros hallazgos indican que las neuronas retinianas selectivas en la dirección de encendido y apagado pueden haber divergido evolutivamente en los primates y, de manera más general, brindan una visión novedosa de la identidad y la organización de las vías visuales paralelas de los primates.

Luo, L., Callaway, Estados Unidos, Svoboda, K. Disección genética de circuitos neuronales: una década de progreso. (2018) Neuron. 98(2):256-281. DOI: 10.1016/j.neurona.2018.03.040

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Suzuki, K., Tsunekawa, Y., Hernandez-Benitez, R., Wu, J., Zhu, J., Kim, EJ, Hatanaka, F., Yamamoto, M., Araoka, T., Li, Z. , Kurita, M., Hishida, T., Li, M., Aizawa, E., Guo, S., Chen, S., Goebl, A., Soligalla, RD, Qu, J., Jiang, T., Fu, X., Jafari, M., Esteban, CR, Berggren, WT, Lajara, J., Nuñez-Delicado, E., Guillén, P., Campistol, JM, Matsuzaki, F., Liu, GH, Magistretti, P., Zhang, K., Callaway, Estados Unidos, Zhang, K., Belmonte, JC Edición del genoma in vivo a través de la integración dirigida independiente de la homología mediada por CRISPR/Cas9. (2016) Naturaleza. 540 (7631): 144-149. DOI: 10.1038/naturaleza20565

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Faget, L., Osakada, F., Duan, J., Ressler, R., Johnson, AB, Proudfoot, JA, Yoo, JH, Callaway, Estados Unidos, Hnasko, TS Entradas aferentes a tipos de células definidas por neurotransmisores en el área tegmental ventral. (2016) Informes de celda. 15(12):2796-2808. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.05.057

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Wall, NR, De La Parra, M., Sorokin, JM, Taniguchi, H., Huang, ZJ, Callaway, Estados Unidos Mapas de todo el cerebro de la entrada sináptica a las interneuronas corticales. (2016) Journal of Neuroscience. 36(14):4000-4009. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3967-15.2016

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Briggs, F., Kiley, CW, Callaway, Estados Unidos, Usrey, WM Sustratos morfológicos para corrientes paralelas de retroalimentación corticogeniculada que se originan tanto en V1 como en V2 del mono macaco. (2016) Neuron. 90(2):388-399. DOI: 10.1016/j.neurona.2016.02.038

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Zarrinpar, A., Callaway, Estados Unidos Entrada local funcional a las neuronas piramidales de la capa 5 en la corteza visual de rata. (2016) Cereb. Corteza. 26(3):991-1003. DOI: 10.1093/cerca/bhu268

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Tuncdemir, SN, Wamsley, B., Stam, FJ, Osakada, F., Goulding, M., Callaway, Estados Unidos, Rudy, B., Fishell, G. La conectividad interneuronal de somatostatina temprana media la maduración de los circuitos corticales de capa profunda. (2016) Neuron. 89(3):521-35. DOI: 10.1016/j.neurona.2015.11.020

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Hasenstaub, A., Otte, S., Callaway, E. Control específico del tipo de célula de la sincronización de picos mediante la inhibición oscilatoria de banda gamma. (2016) Cereb. Corteza. 26(2):797-806. DOI: 10.1093/cerca/bhv044

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Kim, EJ, Juavinett, AL, Kyubwa, EM, Jacobs, MW, Callaway, Estados Unidos Tres tipos de neuronas corticales de la capa 5 que difieren en la conectividad y función de todo el cerebro. (2015) Neuron. 88(6):1253-1267. DOI: 10.1016/j.neurona.2015.11.002

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Callaway, Estados Unidos, Luo, L. Seguimiento de circuitos monosinápticos con virus de la rabia con eliminación de glicoproteínas. (2015) Journal of Neuroscience. 35(24):8979-8985. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0409-15.2015

Juaninett, AL, Callaway, Estados Unidos Respuestas de movimiento de patrones y componentes en áreas corticales visuales de ratón. (2015) Biología actual. 25(13):1759-1764. DOI: 10.1016/j.cub.2015.05.028

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Izpisúa Belmonte, JC, Callaway, Estados Unidos, Caddick, SJ, Churchland, P., Feng, G., Homanics, GE, Lee, KF, Leopold, DA, Miller, CT, Mitchell, JF, Mitalipov, S., Moutri, AR, Movshon, JA, Okano, H., Reynolds, JH, Ringach, D., Sejnowski, TJ, Silva, AC, Strick, PL, Wu, J., Zhang, F. Cerebros, genes y primates. (2015) Neuron. 86(3):617-31. DOI: 10.1016/j.neurona.2015.03.021

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Li, PH, Gauthier, JL, Schiff, M., Sher, A., Ahn, D., Field, GD, Greschner, M., Callaway, Estados Unidos, Litke, AM, Chichilnisky, EJ Identificación anatómica de células registradas extracelularmente en grabaciones multielectrodo a gran escala. (2015) Journal of Neuroscience. 35(11):4663-4675. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3675-14.2015

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Garrett, ME, Nauhaus, I., Marshel, JH, Callaway, Estados Unidos Topografía y organización areal de la corteza visual del ratón. (2014) Journal of Neuroscience. 34(37):12587-12600. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1124-14.2014

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Para guiar futuros experimentos destinados a comprender el sistema visual del ratón, es esencial que tengamos un control sólido de la topografía global de las áreas corticales visuales. Idealmente, el método utilizado para medir la topografía cortical es lo suficientemente objetivo, robusto y simple para guiar la posterior selección de áreas visuales en cada sujeto. Desarrollamos un método automatizado que usa mapas retinotópicos de la corteza visual del ratón obtenidos con imágenes de señales intrínsecas (Schuett et al., 2002; Kalatsky y Stryker, 2003; Marshel et al., 2011) y aplica un algoritmo para identificar automáticamente las regiones corticales que satisfacen un conjunto de criterios cuantificables de lo que constituye un área visual. Este enfoque facilitó la parcelación detallada de la corteza visual del ratón, delineando nueve áreas conocidas (corteza visual primaria, área lateromedial, área anterolateral, área rostrolateral, área anteromedial, área posteromedial, área laterointermedia, área posterior y área postrinal) y reveló dos áreas adicionales que no se han descrito previamente como mapeados visotópicamente en ratones (área anterior laterolateral y área medial). Usando los mapas topográficos y los límites de área definidos de cada animal, caracterizamos varias características de la organización del mapa, incluida la variabilidad en la posición del área, el tamaño del área, la cobertura del campo visual y la ampliación cortical. Demostramos que las áreas superiores en ratones a menudo tienen representaciones incompletas o sesgadas hacia regiones particulares del espacio visual, lo que sugiere especializaciones para procesar tipos específicos de información sobre el medio ambiente. Este trabajo proporciona una descripción completa de la organización visotópica del ratón y describe las herramientas esenciales para la localización funcional precisa de las áreas visuales.

Ni, Y., Nawabi, H., Liu, X., Yang, L., Miyamichi, K., Tedeschi, A., Xu, B., Muro, NR, Callaway, Estados Unidos, él, z. Caracterización de neuronas premotoras propioespinales descendentes largas en la médula espinal. (2014) Journal of Neuroscience. 34(28):9404-9417. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1771-14.2014

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Cetina, A., Callaway, Estados Unidos Control óptico de neuronas infectadas retrógradamente utilizando vectores lentivirales "TLoop" regulados por fármacos. (2014) Revista de Neurofisiología. 111(10):2150-2159. DOI: 10.1152/jn.00495.2013

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Muchos enfoques que usan vectores virales para entregar transgenes tienen una eficiencia de transducción limitada pero requieren altos niveles de expresión de transgenes. En particular, la infección a través de terminales de axón es relativamente ineficaz pero es un medio poderoso para lograr la infección de tipos de neuronas específicos. Combinar esto con enfoques optogenéticos requiere altos niveles de expresión génica que normalmente no se logran con vectores que infectan retrógradamente no tóxicos. Generamos vectores lentivirales pseudotipados con glicoproteína de la rabia que utilizan un bucle de retroalimentación positiva compuesto por un promotor Tet que impulsa tanto su propio activador de transcripción dependiente de tetraciclina (tTA) ("TLoop") como la canalrodopsina-2-YFP (ChR2YFP). Mostramos que los vectores TLoop expresan fuertemente proteínas de una manera controlable por fármacos en las neuronas que se proyectan a los sitios de inyección dentro del cerebro del ratón. Después de la infección inicial, el virus viaja retrógradamente, se integra de manera estable en el genoma del huésped y expresa productos génicos. La expresión es robusta y permite estudios optogenéticos de neuronas que se proyectan a la ubicación de la inyección del virus, como lo demuestran los registros intracelulares dirigidos por fluorescencia. La expresión de ChR2YFP no causó signos observables de toxicidad y continuó hasta 6 meses después de la infección. La expresión se puede bloquear de forma reversible mediante la administración de doxiciclina, si es necesario, para la expresión de productos génicos que podrían ser más tóxicos. En general, presentamos un sistema que permitirá a los investigadores alcanzar altos niveles de expresión génica incluso frente a una transducción viral ineficiente. Los vectores particulares que demostramos pueden mejorar los esfuerzos para obtener una comprensión precisa de las contribuciones de tipos específicos de neuronas de proyección a la función cerebral.

Sun, Y., Nguyen, AQ, Nguyen, JP, Le, L., Saur, D., Choi, J., Callaway, Estados Unidos, Xu, X. La conectividad del circuito específico del tipo de célula del hipocampo CA1 revelada a través del rastreo de la rabia dependiente de Cre. (2014) Informes de celda. 7(1):269-280. DOI: 10.1016/j.celrep.2014.02.030

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Cruz-Martín, A., El-Danaf, RN, Osakada, F., Sriram, B., Dhande, OS, Nguyen, PL, Callaway, Estados Unidos, Ghosh, A., Huberman, AD Un circuito dedicado vincula las células ganglionares de la retina selectivas de dirección con la corteza visual primaria. (2014) Naturaleza. 507 (7492): 358-361. DOI: 10.1038/naturaleza12989

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Cómo se representan las características específicas del entorno dentro del cerebro es una pregunta importante sin respuesta en la neurociencia. Un subconjunto de neuronas retinianas, llamadas células ganglionares selectivas de dirección (DSGC), están especializadas para detectar movimiento a lo largo de ejes específicos del campo visual. A pesar del extenso estudio de los circuitos de la retina que dotan a los DSGC de sus propiedades de sintonización únicas, su circuito posterior en el cerebro y, por lo tanto, su contribución al procesamiento visual sigue sin estar claro. En ratones, varios tipos diferentes de DSGC se conectan al núcleo geniculado lateral dorsal (dLGN), la estructura talámica visual que alberga las neuronas de relevo corticales. Sin embargo, se desconoce si la información de dirección selectiva calculada a nivel de la retina se enruta a los circuitos corticales y se integra con otros canales visuales. Aquí mostramos que hay un circuito disináptico que vincula los DSGC con las capas superficiales de la corteza visual primaria (V1) mediante el mapeo del circuito transináptico viral y la imagen funcional de las señales de calcio impulsadas visualmente en los axones talamocorticales. Este circuito agrupa información de varios tipos de DSGC, converge en una subdivisión especializada del dLGN y entrega señales sintonizadas por dirección y sintonizadas por orientación a V1 superficial. En particular, este circuito está segregado anatómicamente de la vía retinogenitocortical que transporta información visual no sintonizada en la dirección a capas más profundas de V1, como la capa 4. Por lo tanto, el ratón alberga varias vías retinogenulocorticales paralelas funcionalmente especializadas. , uno de los cuales se origina en los DSGC de la retina y proporciona información ajustada a la dirección y la orientación específicamente a las capas superficiales de la corteza visual primaria. Estos datos proporcionan evidencia de que la selectividad de dirección y orientación de algunas neuronas V1 puede verse influenciada por la activación de DSGC.

Ruiz, O., Lustig, BR, Nassi, JJ, Cetin, A., Reynolds, JH, Albright, TD, Callaway, Estados Unidos, Fumeta, GR, Roe, AW Optogenética a través de ventanas en el cerebro en el primate no humano. (2013) Revista de Neurofisiología. 110(6):1455-67. DOI: 10.1152/jn.00153.2013

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Osakada, F., Callaway, Estados Unidos Diseño y generación de vectores recombinantes del virus de la rabia. (2013) Protocolos de la naturaleza. 8(8):1583-1601. DOI: 10.1038/nprot.2013.094

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Nienborg, H., Hasenstaub, A., Nauhaus, I., Taniguchi, H., Huang, ZJ, Callaway, Estados Unidos Dependencia de contraste y contribuciones diferenciales de las neuronas que expresan somatostatina y parvalbúmina a la integración espacial en ratón V1. (2013) Journal of Neuroscience. 33(27):11145-11154. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5320-12.2013

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Un rasgo característico de la corteza visual primaria es que las respuestas visuales se suprimen cuando un estímulo se extiende más allá del campo receptivo clásico. Aquí, examinamos el papel de las neuronas inhibidoras que expresan somatostatina (SOM⁺) o parvalbúmina (PV⁺) en la supresión del entorno y el tamaño del campo receptivo preferido. Registramos actividad extracelular multicanal en V1 de ratones transgénicos que expresan canalrodopsina en neuronas SOM⁺ o neuronas PV⁺. El tamaño preferido y la supresión del entorno se midieron utilizando rejillas de onda cuadrada a la deriva de radios variables y en dos contrastes. De acuerdo con los hallazgos en primates, encontramos que el tamaño preferido era más grande para contrastes más bajos en todas las profundidades corticales, mientras que el índice de supresión (SI) mostró una tendencia a disminuir con el contraste. Luego examinamos el efecto de estas métricas en las unidades que fueron suprimidas por la fotoactivación de las neuronas SOM⁺ o PV⁺. Al activar las neuronas SOM⁺, encontramos un aumento significativo en el SI a profundidades corticales> 400 μm, mientras que la activación de las neuronas PV⁺ provocó una tendencia hacia un SI más bajo independientemente de la profundidad cortical. Por el contrario, la activación de las neuronas PV⁺ aumentó significativamente el tamaño preferido en todas las profundidades corticales, de forma similar a la reducción del contraste, mientras que la activación de las neuronas SOM⁺ no tuvo un efecto sistemático en el tamaño preferido en todas las profundidades. Estos datos sugieren que las neuronas SOM⁺ y PV⁺ contribuyen de manera diferente a la integración espacial. Nuestros hallazgos son compatibles con la noción de que las neuronas SOM⁺ median la supresión del entorno, particularmente en la corteza más profunda, mientras que la activación de PV⁺ disminuye el impulso de la entrada a la corteza y, por lo tanto, se asemeja a los efectos sobre la integración espacial de la reducción del contraste.

Muro, NR, De La Parra, M., Callaway, Estados Unidos, Kreitzer, CA Inervación diferencial de neuronas de proyección estriatal de vía directa e indirecta. (2013) Neuron. 79(2):347-360. DOI: 10.1016/j.neurona.2013.05.014

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Li, Y., Stam, FJ, Aimone, JB, Goulding, M., Callaway, Estados Unidos, calibre, FH Las células asociadas a la ruta perforante de la capa molecular contribuyen a la inhibición de la alimentación hacia adelante en la circunvolución dentada adulta. (2013) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 110(22):9106-11. DOI: 10.1073/pnas.1306912110

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Yin, L., Geng, Y., Osakada, F., Sharma, R., Cetin, AH, Callaway, Estados Unidos, Williams, República Dominicana, Merigan, WH Obtención de imágenes de las respuestas a la luz de las células ganglionares de la retina en el ojo de un ratón vivo. (2013) Revista de Neurofisiología. 109(9):2415-2421. DOI: 10.1152/jn.01043.2012

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Nauhaus, I., Nielsen, KJ, Disney, AA, Callaway, Estados Unidos Microorganización ortogonal de orientación y frecuencia espacial en la corteza visual primaria de primates. (2012) Neurociencia de la naturaleza. 15(12):1683-1690. DOI: 10.1038/nn.3255

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Marshel, JH, Kaye, AP, Nauhaus, I., Callaway, Estados Unidos Oposición de dirección anteroposterior en el núcleo geniculado lateral superficial de ratón. (2012) Neuron. 76(4):713-720. DOI: 10.1016/j.neurona.2012.09.021

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Nielsen, KJ, Callaway, Estados Unidos, Krauzlis, RJ Inactivación neuronal reversible basada en vectores virales y manipulación del comportamiento en el mono macaco. (2012) Fronteras en Neurociencia de Sistemas. 6:48. DOI: 10.3389/fnsys.2012.00048

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Los vectores virales son herramientas prometedoras para la disección de circuitos neuronales. En principio, pueden manipular las neuronas a un nivel de especificidad que de otro modo no sería posible. Si bien muchos estudios han utilizado enfoques basados en vectores virales en el cerebro de roedores, solo unos pocos han empleado esta técnica en primates no humanos, a pesar de la importancia de este modelo animal para la investigación en neurociencia. Aquí, informamos evidencia de que se puede usar un enfoque basado en vectores virales para manipular el comportamiento de un mono en una tarea. Para ello, utilizamos el sistema allatostatin receptor/allatostatin (AlstR/AL), que previamente se ha demostrado que permite la inactivación de neuronas in vivo. El AlstR se expresó en neuronas en V1 de mono mediante la inyección de un vector de virus 1 adenoasociado (AAV1). Dos monos fueron entrenados en una tarea de detección, en la que tenían que hacer un movimiento sacádico a un objetivo periférico débil. La inyección de AL provocó un déficit retinotópico en la tarea de detección en un mono. Específicamente, el mono mostró un marcado deterioro para los objetivos de detección colocados en la ubicación del campo visual representada en el sitio de inyección del virus, pero no para los objetivos que se muestran en otros lugares. Confirmamos que estos déficits se debían a la interacción de AlstR y AL mediante la inyección de solución salina o AL en una ubicación V1 sin expresión de AlstR. La histología post-mortem confirmó la expresión de AlstR en este mono. No pudimos replicar los resultados de comportamiento en un segundo mono, ya que la inyección de AL no afectó el desempeño del segundo mono en la tarea de detección. Sin embargo, la histología post-mortem reveló un nivel muy bajo de expresión de AlstR en este mono. Nuestros resultados demuestran que los enfoques basados en vectores virales pueden producir efectos lo suficientemente fuertes como para influir en el desempeño de un mono en una tarea de comportamiento, lo que respalda el desarrollo posterior de este enfoque para estudiar cómo los circuitos neuronales controlan comportamientos complejos en primates no humanos.

Li, Y., Aimone, JB, Xu, X., Callaway, Estados Unidos, calibre, FH El desarrollo de entradas GABAérgicas controla la contribución de las neuronas maduras a la red del hipocampo adulto. (2012) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 109(11):4290-5. DOI: 10.1073/pnas.1120754109

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Nauhaus, I., Nielsen, KJ, Callaway, Estados Unidos La no linealidad de las imágenes de Ca2+ de dos fotones produce mediciones distorsionadas del ajuste de las poblaciones neuronales V1. (2012) Revista de Neurofisiología. 107(3):923-936. DOI: 10.1152/jn.00725.2011

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Estudiamos la precisión relativa de las rejillas a la deriva y los estímulos de ruido para caracterizar funcionalmente las poblaciones neuronales utilizando imágenes de calcio de dos fotones. Las imágenes de calcio tienen el potencial de distorsionar las mediciones debido a la no linealidad en la conversión de picos a fluorescencia observada. Demostramos un impacto dramático de la saturación de fluorescencia en las mediciones funcionales en el hurón V1 al mostrar que las respuestas a las rejillas a la deriva violan fuertemente la invariancia del contraste del ajuste de orientación, una propiedad fundamental de las tasas de pico. La relación observada es consistente con la saturación que recorta los picos de la curva de sintonización de alto contraste en ~40%. La no linealidad también fue evidente en las respuestas V1 del ratón a las rejillas a la deriva, pero no tan fuerte como en el hurón. Sin embargo, la invariancia de contraste se mantiene para las curvas de sintonización medidas con un estímulo de rejilla aleatorio. Este hallazgo es consistente con trabajos previos que muestran que la porción lineal de un sistema lineal-no lineal puede recuperarse con correlación inversa. Además, demostramos que un estímulo de ruido es más efectivo para mantener las tasas de picos en el régimen operativo lineal de una no linealidad saturada, lo que maximiza las relaciones señal-ruido y simplifica la recuperación de dinámicas de picos rápidos de transitorios de calcio lentos. Por último, descubrimos campos receptivos espaciotemporales al eliminar la no linealidad y el transitorio lento de calcio de un modelo de generación de fluorescencia, lo que nos permitió observar la agudización dinámica del ajuste de orientación. Concluimos que para las grabaciones de dos fotones es imperativo que se considere la distorsión no lineal al diseñar estímulos e interpretar los resultados, especialmente en áreas sensoriales, especies o tipos de células con altas tasas de activación.

Vivar, C., Potter, MC, Choi, J., Lee, JY, Stringer, TP, Callaway, Estados Unidos, Gage, FH, Suh, H., van Praag, H. Entradas monosinápticas a nuevas neuronas en la circunvolución dentada. (2012) Nature Communications. 3:1107. DOI: 10.1038/ncomms2101

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Nhan, HL, Callaway, Estados Unidos Morfología de las neuronas que proyectan el colículo superior y el área temporal media en la corteza visual primaria de primates. (2012) Revista de Neurología Comparada. 520(1):52-80. DOI: 10.1002/cne.22685

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Las capas 5 y 6 de la corteza visual primaria (V1) de los primates albergan grupos celulares morfológicamente diversos que tienen proyecciones corticocorticales y corticosubcorticales. Las neuronas que proyectan el área temporal media (MT) de la capa 6 son particularmente interesantes, ya que son las únicas neuronas corticales de la capa profunda que proporcionan entradas de retroalimentación corticocortical (al área MT) y proyecciones de retroalimentación corticosubcortical (al colículo superior [SC]) (Fries y otros [1985] Exp Brain Res 58:613-616). Sin embargo, debido a las limitaciones de las técnicas de trazado anatómico, se sabe poco sobre las morfologías detalladas de estas células. Por lo tanto, aplicamos un virus de la rabia modificado genéticamente como marcador retrógrado para llenar las dendritas de las neuronas de proyección con proteína verde fluorescente (GFP) (Wickersham et al. [2007] Nat Methods 4: 47-49). Inyectamos virus en SC o área MT de monos macacos y examinamos células marcadas en V1. Dos tercios de las neuronas marcadas después de las inyecciones SC se encontraron en la capa 5, que consiste en células "con mechones altos" y "sin mechones"; las células restantes eran de la capa 6 "sin mechones". Las inyecciones de MT en el área marcaron las neuronas en las capas 4B y 6, como se describió previamente (Shipp y Zeki [1989] Eur J Neurosci 1:309-332). Las neuronas de la capa 6 que se proyectaban a MT eran notablemente similares a las neuronas que se proyectaban a la capa 6 SC. En contraste con los cenadores dendríticos densos y enfocados de la capa 5 de las pirámides de "mechones altos", todas las células "sin mechones" tenían dendritas basales escasas, pero inusualmente largas. Las células sin mechones se asemejan mucho a las células de Meynert (le Gros Clark [1942] J Anat 76:369-376; Winfield et al. [1983] Proc R Soc Lond B Biol Sci 217:129-139), pero las reconstrucciones completas in vivo presentadas aquí muestran que sus dendritas basales pueden extenderse mucho más (hasta 1.2 mm) y son menos asimétricas de lo que se deduce de las reconstrucciones de Golgi.

Marshel, JH, Garrett, ME, Nauhaus, I., Callaway, Estados Unidos Especialización funcional de siete áreas corticales visuales de ratón. (2011) Neuron. 72(6):1040-1054. DOI: 10.1016/j.neurona.2011.12.004

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Choi, J., Callaway, Estados Unidos Entradas monosinápticas a las neuronas inhibidoras que expresan ErbB4 en la corteza somatosensorial primaria de ratón. (2011) Revista de Neurología Comparada. 519(17):3402-3414. DOI: 10.1002/cne.22680

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Informes anteriores han descrito entradas a la corteza somatosensorial (S1) en ratones o ratas utilizando marcadores retrógrados o anterógrados. Sin embargo, tales estudios no revelan qué tipos de células particulares dentro de la corteza S1 reciben conexiones monosinápticas directas de estas fuentes de entrada. Aquí describimos las entradas monosinápticas a una subpoblación de neuronas inhibidoras S1 de ratón que expresan ErbB4. Utilizamos una "proteína puente" descrita anteriormente, compuesta por el ligando ErbB4, neuregulina (NRG1), fusionado con el receptor viral aviar TVB (TVB-NRG1), junto con el lentivirus seudotipado (LV) EnvB y el virus de la rabia (RV), para coinfectar selectivamente neuronas que expresan ErbB4 (Choi et al. [2010] Proc Natl Acad Sci USA 107:16703-16708). Al RV se le eliminó el gen de la glicoproteína y se reemplazó con mCherry, de modo que las células infectadas expresan mCherry y el virus no puede propagarse sin la provisión de glicoproteína de la rabia (RG) por transcomplementación. El LV codificó y expresó RG para permitir la transcomplementación en neuronas coinfectadas, de modo que el RV pudiera propagarse transinápticamente y etiquetar sus entradas monosinápticas directas. El RV no pudo propagarse más allá de las entradas directas, debido a la falta de RG en las células presinápticas. Este método reveló conexiones de largo alcance desde el tálamo, el núcleo basal, el rafe y áreas corticales distantes, incluyendo la corteza motora ipsilateral, somatosensorial secundaria, retroesplenial y perirrinal y S1 contralateral. Además, se etiquetaron las conexiones locales de las neuronas piramidales ipsilaterales dentro de S1. Estas fuentes de entrada representan todas las entradas conocidas a S1 descritas con trazadores estándar, lo que sugiere que la subpoblación de neuronas inhibitorias positivas para ErbB4 infectadas con la proteína puente TVB-NRG1 recibe entradas indiscriminadamente de fuentes de entrada S1.

Osakada, F., Mori, T., Cetin, AH, Marshel, JH, Virgen, B., Callaway, Estados Unidos Nuevas variantes del virus de la rabia para monitorear y manipular la actividad y la expresión génica en circuitos neuronales definidos. (2011) Neuron. 71(4):617-631. DOI: 10.1016/j.neurona.2011.07.005

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Callaway, Estados Unidos, Borrell, V. Esculpir el desarrollo de la morfología dendrítica de las neuronas de la capa 4 en la corteza visual: influencia de la entrada de la retina. (2011) Journal of Neuroscience. 31(20):7456-7470. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5222-10.2011

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La morfología dendrítica determina los tipos de información que recibe una neurona, lo que tiene un profundo impacto en el procesamiento de la información neuronal. En la corteza cerebral de los mamíferos, las neuronas excitatorias se han atribuido a una de las dos morfologías dendríticas principales, ya sea piramidal o estrellada, que difieren principalmente en la extensión de la dendrita apical. Los mecanismos de desarrollo que regulan la aparición y el refinamiento de las morfologías dendríticas se han estudiado para las neuronas piramidales corticales, pero se sabe poco sobre las neuronas estrelladas espinosas. Usando biolística para etiquetar células individuales en cortes cerebrales agudos de la corteza visual primaria del hurón, mostramos que las neuronas en la capa 4 se desarrollan en un proceso de dos pasos: inicialmente, todas las neuronas parecen piramidales, creciendo una dendrita apical prominente y pocas dendritas basales pequeñas. Más tarde, la mayoría de estas neuronas muestran un cambio en la extensión relativa de las dendritas basales y apicales que da como resultado una escultura gradual en una morfología estrellada. También encontramos que ∼ 22% de las neuronas mantienen la proporcionalidad de sus árboles dendríticos, permaneciendo como células piramidales en la madurez. Cuando se privó a los hurones de la entrada de la retina en las primeras etapas del desarrollo posnatal mediante enucleación binocular, una proporción significativa de las neuronas espinosas de la capa 4 no logró remodelar sus dendritas apicales y aproximadamente el 55 % permaneció como neuronas piramidales. Nuestros resultados demuestran que las neuronas estrelladas espinosas corticales emergen por el esculpido diferencial de las arborizaciones dendríticas de una morfología piramidal inicial y que la información sensorial juega un papel fundamental en este proceso.

Miyamichi, K., Amat, F., Moussavi, F., Wang, C., Wickersham, I., Wall, NR, Taniguchi, H., Tasic, B., Huang, ZJ, He, Z., Callaway, Estados Unidos, Horowitz, MA, Luo, L. Representaciones corticales de entradas olfativas por rastreo trans-sináptico. (2011) Naturaleza. 472 (7342): 191-196. DOI: 10.1038/naturaleza09714

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Wall, NR, Wickersham, IR, Cetin, A., De La Parra, M., Callaway, Estados Unidos Seguimiento del circuito monosináptico in vivo a través de la orientación dependiente de Cre y la complementación del virus de la rabia modificado. (2010) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 107(50):21848-21853. DOI: 10.1073/pnas.1011756107

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Weible, AP, Schwarcz, L., Wickersham, IR, Deblander, L., Wu, H., Callaway, Estados Unidos, Seung, SA, Kentros, CG La orientación transgénica del virus de la rabia recombinante revela la conectividad monosináptica de neuronas específicas. (2010) Journal of Neuroscience. 30(49):16509-16513. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2442-10.2010

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Comprender cómo funcionan los circuitos neuronales requiere un conocimiento detallado de la conectividad a nivel celular. Nuestra comprensión actual de los circuitos neuronales está limitada por las limitaciones de las herramientas existentes para el rastreo transináptico. Algunos de los problemas más difíciles son la falta de especificidad celular de captación, el transporte a través de múltiples pasos sinápticos que fusionan entradas directas e indirectas y el etiquetado deficiente de entradas menores. Usamos una combinación novedosa de tecnología de ratones transgénicos y un sistema de rastreo desarrollado recientemente basado en el virus de la rabia (Wickersham et al., 2007a,b) para superar las tres limitaciones. Debido a que el virus requiere la expresión transgénica tanto para la infección inicial como para la posterior infección transináptica retrógrada, creamos varias líneas de ratones que expresan estos genes en tipos de células definidos utilizando el sistema transactivador dependiente de tetraciclina (Mansuy y Bujard, 2000). Por lo tanto, el marcado fluorescente de la replicación viral está restringido a tipos de células neuronales definidos y sus entradas monosinápticas directas. Debido a que la replicación viral no depende de la expresión transgénica, proporciona una amplificación robusta de la señal en las neuronas presinápticas independientemente de la fuerza de entrada. Inyectamos virus en cruces transgénicos que expresan los transgenes virales en tipos de células específicas de la formación del hipocampo para demostrar la infección específica de células y el transporte retrógrado monosináptico de virus, que etiqueta fuertemente incluso entradas menores. Tal complementación transgénica específica de neuronas del virus de la rabia recombinante es muy prometedora para obtener diagramas de cableado de resolución celular del SNC de mamíferos.

Heider, B., Nathanson, JL, Isacoff, EY, Callaway, Estados Unidos, Siegel, RM Imágenes de dos fotones de calcio en neuronas corticales estriadas transfectadas viralmente de mono que se comporta. (2010) Más uno. 5(11). DOI: 10.1371/journal.pone.0013829

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Haubensak, W., Kunwar, PS, Cai, H., Ciocchi, S., Wall, NR, Ponnusamy, R., Biag, J., Dong, HW, Deisseroth, K., Callaway, Estados Unidos, Fanselow, MS, Lüthi, A., Anderson, DJ Disección genética de un microcircuito de la amígdala que bloquea el miedo condicionado. (2010) Naturaleza. 468 (7321): 270-276. DOI: 10.1038/naturaleza09553

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Hasenstaub, AR, Callaway, Estados Unidos Píntelo de negro (o rojo o verde): las herramientas ópticas y genéticas iluminan las contribuciones inhibidoras a la función del circuito cortical. (2010) Neuron. 67(5):681-684. DOI: 10.1016/j.neurona.2010.08.039

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Choi, J., Young, JA, Callaway, Estados Unidos Transducción selectiva del vector viral de interneuronas corticales que expresan ErbB4 in vivo con una proteína puente receptor-ligando viral. (2010) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 107(38):16703-16708. DOI: 10.1073/pnas.1006233107

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Marshel, JH, Mori, T., Nielsen, KJ, Callaway, Estados Unidos Dirigirse a redes neuronales individuales para la expresión génica y el etiquetado celular in vivo. (2010) Neuron. 67(4):562-574. DOI: 10.1016/j.neurona.2010.08.001

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Hasenstaub, A., Otte, S., Callaway, E., Sejnowski, TJ El costo metabólico como principio unificador que rige la biofísica neuronal. (2010) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 107(27):12329-34. DOI: 10.1073/pnas.0914886107

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Otte, S., Hasenstaub, A., Callaway, Estados Unidos Control específico del tipo de célula de la capacidad de respuesta neuronal mediante la inhibición oscilatoria de la banda gamma. (2010) Journal of Neuroscience. 30(6):2150-2159. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4818-09.2010

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Las redes neocorticales están compuestas por diversas poblaciones de células que difieren en su contenido químico, características electrofisiológicas y conectividad. Se ha planteado la hipótesis de que la actividad oscilatoria de frecuencia gamma de las subredes inhibidoras regula el procesamiento de la información en la corteza en su conjunto. Las neuronas inhibitorias en estas subredes sincronizan su activación e inervan selectivamente los compartimentos perisomáticos de sus neuronas diana, generando una inhibición tanto tónica como rápidamente fluctuante. ¿Cómo responden los diferentes tipos de neuronas corticales a los cambios en el nivel y la estructura de la inhibición perisomática? ¿Qué explica la heterogeneidad de la respuesta entre los tipos de células? ¿Son estas propiedades de respuesta fijas o flexibles? Para responder a estas preguntas, utilizamos el registro de células enteras in vitro y la inyección de corriente somática con abrazadera dinámica para estudiar seis tipos distintos de neuronas corticales. Demostramos que diferentes tipos de neuronas varían sistemáticamente en su receptividad a cambios rápidos en la estructura de inhibición y el rango en el que los cambios en el tono inhibidor afectan su salida. Usando modelos de neuronas simples e híbridos de neuronas modelo (pinza dinámica), determinamos qué diferencias intrínsecas entre los tipos de células conducen a estas variaciones en la receptividad. Estos resultados sugieren diferencias importantes en la forma en que los tipos de células se ven afectados por la inhibición de la frecuencia gamma, lo que puede tener implicaciones importantes a nivel de circuito. Aunque las diferencias intrínsecas observadas in vitro son útiles para dilucidar las propiedades celulares básicas y las diferencias entre los tipos de células, también investigamos cómo es probable que las propiedades integradoras de las neuronas se modulen rápidamente en el contexto de las redes activas in vivo.

Xu, X., Roby, KD, Callaway, Estados Unidos Caracterización inmunoquímica de neuronas corticales inhibidoras de ratón: tres clases químicamente distintas de células inhibidoras. (2010) Revista de Neurología Comparada. 518(3):389-404. DOI: 10.1002/cne.22229

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La corteza cerebral tiene diversos tipos de neuronas inhibitorias. En la corteza de rata, investigaciones anteriores han demostrado que la parvalbúmina (PV), la somatostatina (SOM), la calretinina (CR) y la colecistoquinina (CCK) marcan cuatro clases químicas distintas de interneuronas GABAérgicas. Sin embargo, a diferencia de la corteza de rata, estudios previos indican que existe una colocalización significativa de SOM y CR en neuronas inhibidoras corticales de ratón. En el presente estudio, caracterizamos aún más las distinciones inmunoquímicas entre las neuronas corticales inhibidoras de ratón mediante el doble etiquetado inmunoquímico con marcadores químicos. Descubrimos que PV, SOM y el péptido vasointenstinal (VIP) identifican de manera confiable tres subpoblaciones distintas que no se superponen, ya que no hubo superposición de inmunorreactividad entre PV y todos los demás marcadores químicos probados, y SOM y VIP no mostraron ninguna superposición en las neuronas marcadas. en todas las áreas corticales. En comparación, hubo una superposición significativa en las combinaciones de otros marcadores químicos. Con algunas variaciones laminares y regionales, la superposición promedio de SOM/CR (porcentaje de células SOM+ que expresan CR) y SOM/neuropéptido tirosina (NPY) en todas las capas y regiones corticales examinadas fue del 21.6 % y el 7.1 %, respectivamente. La superposición promedio de VIP/CR, VIP/NPY y CR/NPY fue 34.2 %, 9.5 % y 10 %, respectivamente. Cuantificamos y evaluamos los porcentajes de células GABAérgicas con marcador positivo y demostramos que las subpoblaciones que no se superponen (es decir, células PV+, SOM+ y VIP+) representaron aproximadamente el 60 % de la población de células GABAérgicas. Tomados en conjunto, nuestros datos revelan distinciones químicas importantes entre las neuronas corticales inhibidoras de ratón e indican que PV, SOM y VIP pueden etiquetar diferencialmente la mayoría de las neuronas corticales inhibidoras de ratón.

Lyon, DC, Nassi, JJ, Callaway, Estados Unidos Un relé sináptico desde el colículo superior hasta la corteza visual de la corriente dorsal en el mono macaco. (2010) Neuron. 65(2):270-279. DOI: 10.1016/j.neurona.2010.01.003

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Nathanson, JL, Jappelli, R., Scheeff, ED, Manning, G., Obata, K., Brenner, S., Callaway, Estados Unidos Promotores cortos en vectores virales impulsan la expresión selectiva en neuronas inhibidoras de mamíferos, pero no restringen la actividad a tipos de células inhibidoras específicas. (2009) Circuitos neuronales delanteros. 3:19. DOI: 10.3389/neuro.04.019.2009

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Wehr, M., Hostick, U., Kyweriga, M., Tan, A., Weible, AP, Wu, H., Wu, W., Callaway, Estados Unidos, Kentros, C. Silenciamiento transgénico de neuronas en el cerebro de mamíferos mediante la expresión del receptor de alatostatina (AlstR). (2009) Revista de Neurofisiología. 102(4):2554-2562. DOI: 10.1152/jn.00480.2009

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El cerebro de los mamíferos es un conjunto enormemente complejo de circuitos compuestos por tipos de células neuronales interconectadas. El análisis de los circuitos neuronales centrales se beneficiará en gran medida de la capacidad de desactivar tipos de células neuronales específicas mientras se registran otras en cerebros intactos. Debido a que la administración de fármacos no puede restringirse a tipos de células específicos, esto solo puede lograrse poniendo transgenes "silenciadores" bajo el control de promotores específicos de neuronas. Con este fin, hemos creado una línea de ratones transgénicos que ponen el receptor del neuropéptido (AlstR) de alatostatina (AL) de Drosophila bajo el control del elemento tetO, lo que permite su expresión inducible cuando se cruza con líneas tet-transactivator. Los mamíferos no tienen AL o AlstR endógenos, pero la activación de AlstR expresado exógenamente en las neuronas de los mamíferos conduce a la hiperpolarización de la membrana a través de los canales K (+) rectificadores internos acoplados a la proteína G endógena, lo que hace que las neuronas sean mucho menos propensas a disparar potenciales de acción. Aquí mostramos que esta línea tetO/AlstR es capaz de expresar ampliamente el ARNm de AlstR en las neuronas principales en todo el prosencéfalo cuando se cruza con una línea transactivadora disponible comercialmente. Caracterizamos electrofisiológicamente esta cruz en cortes de hipocampo, demostrando que la aplicación de baño de AL conduce a la hiperpolarización de las neuronas piramidales CA1, haciéndolas refractarias a la inducción de potenciales de acción por corriente inyectada. Finalmente, demostramos la capacidad de la aplicación AL para silenciar las respuestas de picos evocados por sonido de las neuronas corticales auditivas en cerebros intactos de ratones transgénicos AlstR/tetO. Cuando se cruza con otras líneas transactivadoras que se expresan en tipos de células neuronales definidas, esta línea AlstR/tetO debería resultar una herramienta muy útil para el análisis de circuitos neurales centrales intactos.

Nathanson, JL, Yanagawa, Y., Obata, K., Callaway, Estados Unidos Marcaje preferencial de neuronas corticales inhibitorias y excitatorias por tropismo endógeno de vectores de virus y lentivirus adenoasociados. (2009) Neurociencia. 161(2):441-450. DOI: 10.1016/j.neurociencia.2009.03.032

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Nassi, J.J. Callaway, Estados Unidos Estrategias de procesamiento paralelo del sistema visual de los primates. (2009) Nature Reviews Neuroscience. 10(5):360-372. DOI: 10.1038/nrn2619

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Xu, X, Callaway, Estados Unidos Especificidad laminar de entrada funcional a distintos tipos de neuronas corticales inhibitorias. (2009) Journal of Neuroscience. 29(1):70-85. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4104-08.2009

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A pesar de la presencia de numerosos tipos de células inhibidoras, la entrada excitatoria laminar solo se ha caracterizado para tipos identificados limitados, y se desconoce si existen diferencias entre los tipos de células en sus fuentes laminares de entrada inhibidora. En el presente estudio, caracterizamos fuentes de entrada local a nueve tipos distintos de neuronas inhibitorias de capa 2/3 en rebanadas vivas de corteza somatosensorial de ratón. Los registros de células completas de tipos de células identificados, facilitados por el uso de ratones transgénicos que expresan proteína verde fluorescente en poblaciones de neuronas inhibidoras limitadas, se combinaron con fotoestimulación con escaneo láser. Descubrimos que cada tipo de célula inhibidora recibió distintos patrones de entrada laminar excitatorios e inhibidores. Las entradas excitatorias se pueden agrupar en tres categorías. Todos los tipos de células inhibitorias recibieron una fuerte excitación de la capa 2/3, y para las células de Martinotti positivas para calretinina (CR) y las interneuronas con picos de ráfaga, esta fue su fuente dominante de entrada excitadora. Otros tres tipos de células, incluidas las células en cesta de aumento rápido, las células de Martinotti CR negativas y las interneuronas bipolares, también recibieron una fuerte entrada excitadora de la capa 4. Los cuatro tipos de células inhibitorias restantes, incluidas las células en candelabro, las células de neurogliaform, las células en cesta de aumento irregular, y las presuntas células en cesta con pico regular recibieron una fuerte entrada excitatoria de la capa 5A y no de la capa 4. Las fuentes laminares de entrada inhibidora variaron entre los tipos de células y no se pudieron predecir a partir de las fuentes de entrada excitatoria. Por lo tanto, existen diferencias específicas de tipo celular en las fuentes laminares de excitación e inhibición, y los patrones de entrada complementarios de la capa 4 frente a la capa 5A sugieren diferencias de tipo celular en sus relaciones con las vías lemniscal versus paralemniscal.

Callaway, Estados Unidos Trazado de circuitos transneuronales con virus neurotrópicos. (2008) Opinión actual en neurobiología. 18(6):617-623. DOI: 10.1016/j.conb.2009.03.007

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Barbour, DL, Callaway, Estados Unidos Conexiones excitatorias locales de neuronas superficiales en la corteza auditiva de rata. (2008) Journal of Neuroscience. 28(44):11174-11185. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2093-08.2008

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La corteza cerebral de los mamíferos consta de múltiples áreas especializadas en el procesamiento de información para muchas modalidades sensoriales diferentes. Aunque la estructura básica es similar para cada área cortical, es probable que las conexiones neuronales especializadas medien requisitos de procesamiento de información únicos. En relación con las cortezas visual primaria (V1) y somatosensorial (S1), se sabe poco sobre la conectividad intrínseca de la corteza auditiva primaria (A1). Para comprender mejor el flujo de información desde el tálamo hacia y a través de la rata A1, utilizamos un método de detección rápido y de alto rendimiento que aprovecha el desenjaulamiento de glutamato inducido por láser para construir mapas de entrada excitatorios de neuronas individuales. Encontramos que las entradas excitatorias a las neuronas piramidales de la capa 2/3 eran similares a las de V1 y S1; estas células recibieron una fuerte excitación principalmente de las capas 2-4. Sin embargo, tanto las observaciones anatómicas como las fisiológicas indican que las entradas y salidas de las neuronas excitatorias de la capa 4 en A1 contrastan con las de V1 y S1. Las pirámides de la capa 2/3 en A1 tienen árboles axonales sustanciales en la capa 4, y la fotoestimulación demuestra que estas pirámides pueden conectarse a las neuronas excitatorias de la capa 4. Además, la mayoría o todas estas neuronas excitatorias de la capa 4 se proyectan fuera del circuito cortical local. A diferencia de S1 y V1, donde la retroalimentación a la capa 4 está mediada exclusivamente por circuitos locales indirectos que involucran proyecciones de capa 2/3 a capas profundas y retroalimentación profunda a la capa 4, la capa 4 de A1 integra entradas excitatorias recurrentes talámicas y de capa 4 fuerte con retroalimentación relativamente directa de la capa 2/3 y proporciona salida cortical directa.

Tan, W., Janczewski, WA, Yang, P., Shao, XM, Callaway, Estados Unidos, Feldman, JL El silenciamiento de las neuronas que expresan somatostatina del complejo preBötzinger induce una apnea persistente en ratas despiertas. (2008) Neurociencia de la naturaleza. 11(5):538-540. DOI: 10.1038/nn.2104

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Larsen, DD, Wickersham, IR, Callaway, Estados Unidos El rastreo retrógrado con el virus de la rabia recombinante revela correlaciones entre los objetivos de proyección y la arquitectura dendrítica en la capa 5 de la corteza de barril de ratón. (2008) Circuitos neuronales delanteros. 1:5. DOI: 10.3389/neuro.04.005.2007

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Luo, L., Callaway, Estados Unidos, Svoboda, K. Disección genética de circuitos neuronales. (2008) Neuron. 57(5):634-660. DOI: 10.1016/j.neurona.2008.01.002

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Nielsen, KJ, Callaway, Estados Unidos Más que un sentimiento: sensación por estimulación cortical. (2008) Neurociencia de la naturaleza. 11(1):10-11. DOI: 10.1038/nn0108-10

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Nassi, J.J. Callaway, Estados Unidos Circuitos especializados desde la corteza visual primaria hasta V2 y área MT. (2007) Neuron. 55(5):799-808. DOI: 10.1016/j.neurona.2007.07.037

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Wickersham, IR, Lyon, DC, Barnard, RJ, Mori, T., Finke, S., Conzelmann, KK, Young, JA, Callaway, Estados Unidos Restricción monosináptica del rastreo transináptico de neuronas únicas genéticamente dirigidas. (2007) Neuron. 53(5):639-647. DOI: 10.1016/j.neurona.2007.01.033

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Wickersham, IR, Finke, S., Conzelmann, KK, Callaway, Estados Unidos Trazado neuronal retrógrado con un virus de la rabia mutante por deleción. (2007) Métodos de la naturaleza. 4(1):47-49. DOI: 10.1038/nmeth999

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Nassi, J.J. Callaway, Estados Unidos Múltiples circuitos que transmiten vías visuales paralelas de primates al área temporal media. (2006) Journal of Neuroscience. 26(49):12789-12798. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4044-06.2006

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Sceniak, diputado, Chatterjee, S., Callaway, Estados Unidos Suma espacial visual en aferentes geniculocorticales de macacos. (2006) Revista de Neurofisiología. 96(6):3474-3484. DOI: 10.1152/jn.00734.2006

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Las propiedades de suma espacial de las señales visuales se analizaron en busca de aferentes geniculocorticales en la corteza visual primaria (V1) de monos macacos anestesiados y paralizados. Las respuestas de entrada aferentes se registraron extracelularmente durante la inactivación cortical a través de la superfusión de la corteza con muscimol, lo que permitió la investigación del núcleo geniculado lateral de las propiedades de las células del tálamo (LGN) en ausencia de retroalimentación cortical. Las respuestas de las entradas aferentes se clasificaron como magno, parvo o koniocelular según la organización anatómica dentro de la corteza, establecida a través de reconstrucciones histológicas y la sensibilidad de la longitud de onda de la respuesta visual. Más del 80 % de los aferentes mostraron una fuerte supresión del entorno [índice de supresión (SI) > 0.5] y el 14 % mostró una supresión del entorno insignificante (SI < 0.2). Se encontraron respuestas aferentes con supresión envolvente débil y fuerte en las capas de entrada corticales 4C y 4A. Las estimaciones de alto contraste de la extensión espacial del entorno clásico fueron similares a las del entorno no clásico. Los alrededores clásicos y no clásicos eran, en promedio, 1.5 veces más grandes que el centro excitador. A diferencia de las neuronas dentro de V1, la extensión espacial de la suma excitatoria de los aferentes geniculocorticales fue invariable en contraste. La supresión envolvente no clásica mostró una ligera dependencia del contraste con estimaciones más grandes (20 %) en contrastes más bajos y más fuertes en contrastes más altos (13 %). La supresión envolvente es inherente a las respuestas de entrada corticales y probablemente se deriva de la inhibición lateral en el LGN o en la retina. Aunque la supresión envolvente dentro de las respuestas aferentes aumenta ligeramente con el contraste, la dispersión espacial de la excitación permanece fija con el contraste. Esto aboga por distintos mecanismos de acción para la modulación dependiente del contraste en las respuestas corticales y subcorticales.

Xu, X., Roby, KD, Callaway, Estados Unidos Tipo de neurona inhibitoria cortical de ratón que coexpresa somatostatina y calretinina. (2006) Revista de Neurología Comparada. 499(1):144-160. DOI: 10.1002/cne.21101

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La corteza de los mamíferos contiene una diversidad de tipos de neuronas inhibitorias, cada una con distintas propiedades morfológicas, inmunoquímicas y/o fisiológicas. En la corteza de rata, los marcadores químicos distinguen al menos cuatro clases de neuronas distintas y que no se superponen según la expresión de parvalbúmina (PV), somatostatina (SST), calretinina (CR) y colecistoquinina (CCK). En general, se ha asumido que estas clasificaciones también deberían aplicarse a otras especies de roedores. En la corteza del ratón, sin embargo, encontramos una colocalización significativa de SST y CR en neuronas inhibidoras; aproximadamente el 30 % de las células positivas para SST contenían CR, y aproximadamente el 33 % de las células positivas para CR contenían SST en la corteza frontal, somatosensorial (S1) y visual (V1). Las células colocalizadas SST y CR se concentraron en la capa 2/3. Además, caracterizamos las propiedades morfológicas y fisiológicas de los tipos de neuronas inhibidoras corticales de ratón que expresan SST mediante el uso de ratones transgénicos "GIN", en los que GFP se expresa en un subconjunto de neuronas inhibidoras de SST (ver Oliva et al. [2000] J Neurosci 20: 3354-3368). En general, tanto las células SST/CR+ como las células SST/CR- exhibieron características morfológicas de las células de Martinotti como se describe en la corteza de rata, y también tenían patrones de disparo de picos acomodativos similares. Sin embargo, diferían significativamente en las comparaciones cuantitativas de morfología y formas de espigas. Las células SST/CR+ tenían más campos dendríticos extendidos horizontalmente y más procesos primarios que las células SST/CR-; y las células SST/CR- tenían amplitudes de potencial de acción más estrechas y una poshiperpolarización más rápida que las células SST/CR+. Por lo tanto, nuestros datos muestran una importante diferencia entre especies en la distinción química de los subtipos de neuronas inhibitorias e indican que la colocalización de CR en células SST se correlaciona con diferentes características morfológicas y fisiológicas.

Borrell, V., Kaspar, BK, Gage, FH, Callaway, Estados Unidos Evidencia in vivo de migración radial de neuronas por translocación somal de larga distancia en la corteza visual del hurón en desarrollo. (2006) Cereb. Corteza. 16(11):1571-83. DOI: 10.1093/cerca/bhj094

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Tan, EM, Yamaguchi, Y., Horwitz, GD, Gosgnach, S., Lein, ES, Goulding, M., Albright, TD, Callaway, Estados Unidos Inactivación selectiva y rápidamente reversible de neuronas de mamíferos in vivo utilizando el receptor de alatostatina de Drosophila. (2006) Neuron. 51(2):157-70. DOI: 10.1016/j.neurona.2006.06.018

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Nassi, JJ, Lyon, DC, Callaway, Estados Unidos El LGN parvocelular proporciona una entrada sináptica robusta al área de movimiento visual MT. (2006) Neuron. 50(2):319-327. DOI: 10.1016/j.neurona.2006.03.019

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Callaway, Estados Unidos ¿Debo permanecer o debo ir? Los botones presinápticos en la corteza adulta aún no se han decidido. (2006) Neuron. 49(6):780-783. DOI: 10.1016/j.neurona.2006.03.007

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Gosgnach, S., Lanuza, GM, Butt, SJ, Saueressig, H., Zhang, Y., Velasquez, T., Riethmacher, D., Callaway, Estados Unidos, Kiehn, O., Goulding, M. Las neuronas espinales V1 regulan la velocidad de las salidas locomotoras de los vertebrados. (2006) Naturaleza. 440 (7081): 215-9. DOI: 10.1038/naturaleza04545

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Zarrinpar, A., Callaway, Estados Unidos Conexiones locales a tipos específicos de neuronas de la capa 6 en la corteza visual de la rata. (2006) Revista de Neurofisiología. 95(3):1751-1761. DOI: 10.1152/jn.00974.2005

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Larsen, DD, Callaway, Estados Unidos Desarrollo de arborizaciones axonales específicas de capa en la corteza somatosensorial primaria de ratón. (2006) Revista de Neurología Comparada. 494(3):398-414. DOI: 10.1002/cne.20754

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Yoshimura, Y., Callaway, Estados Unidos La especificidad a escala fina de las redes corticales depende del tipo de célula inhibidora y de la conectividad. (2005) Neurociencia de la naturaleza. 8(11):1552-1559. DOI: 10.1038/nn1565

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Briggs, F., Callaway, Estados Unidos Patrones laminares de entrada excitatoria local a las neuronas de la capa 5 en la corteza visual primaria del macaco. (2005) Cereb. Corteza. 15(5):479-488. DOI: 10.1093/cerca/bhh154

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Borrell, V., Yoshimura, Y., Callaway, Estados Unidos Entrega de genes dirigidos a neuronas inhibitorias telencefálicas mediante electroporación direccional en el útero. (2005) Revista de Métodos de Neurociencia. 143(2):151-158. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2004.09.027

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Lein, ES, Callaway, Estados Unidos, Albright, TD, calibre, FH Redefinición de los límites del subcampo CA2 del hipocampo en el ratón mediante la expresión génica y la reconstrucción tridimensional. (2005) Revista de Neurología Comparada. 485(1):1-10. DOI: 10.1002/cne.20426

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Callaway, Estados Unidos Encuentros cercanos: cómo las neuronas corticales encuentran y se conectan a sus compañeros sinápticos correctos depende del tipo de célula. (2004) Neuron. 43(2):156-158. DOI: 10.1016/j.neurona.2004.07.006

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Chatterjee, S., Callaway, Estados Unidos S cono contribuciones a la vía visual magnocelular en mono macaco. (2002) Neuron. 35 (6): 1135 1146-.

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Borrel, V., Callaway, Estados Unidos La reorganización de los árboles axonales exuberantes contribuye al desarrollo de la especificidad laminar en la corteza visual del hurón. (2002) Journal of Neuroscience. 22(15):6682-6695. DOI: 20026663

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Lechner, HA, Lein, ES, Callaway, Estados Unidos Un método genético para el silenciamiento selectivo y rápidamente reversible de las neuronas de los mamíferos. (2002) Journal of Neuroscience. 22(13):5287-5290. DOI: 20026527

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Callaway, Estados Unidos Mecanismos neurales para la generación de células del complejo visual. (2001) Neuron. 32 (3): 378 380-.

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Briggs, F., Callaway, Estados Unidos Entrada específica de capa para distintos tipos de células en la capa 6 de la corteza visual primaria de mono. (2001) Journal of Neuroscience. 21 (10): 3600 3608-.

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La capa 6 de mono V1 contiene una población fisiológica y anatómicamente diversa de neuronas piramidales excitatorias. Los patrones distintivos de arborización de axones y dendritas dentro de las capas corticales funcionalmente especializadas definen ocho tipos de neuronas piramidales de la capa 6 y sugieren roles de procesamiento de información únicos para cada tipo de célula. Para abordar cómo las fuentes de entrada contribuyen a la función celular, examinamos las fuentes laminares de entrada excitatoria funcional en las neuronas piramidales de la capa 6 individuales mediante fotoestimulación con láser de barrido. Encontramos que las fuentes de entrada excitatorias se correlacionan con el tipo de célula. Las neuronas de clase I con ejes axonales que se dirigen selectivamente a la capa receptora magnocelular (M) 4Calpha reciben información de la capa 4B dominada por M, mientras que las neuronas de clase I cuyos ejes axonales se dirigen a la capa receptora parvocelular (P) 4Cbeta reciben información de la capa 2/3 dominada por P. Sorprendentemente, estos tipos de neuronas no difieren significativamente en las entradas que reciben directamente de las capas 4Calpha o 4Cbeta. Las células de clase II, que carecen de árboles axonales densos dentro de la capa 4C, reciben información excitatoria de las capas a las que apuntan sus axones locales. Específicamente, las células de tipo IIA proyectan axones y reciben información de las capas profundas pero no superficiales. Las neuronas de tipo IIB se proyectan y reciben información de las capas más profundas y superficiales, pero no de las intermedias. Las neuronas de tipo IIC arborizan a lo largo de las capas corticales y tienden a recibir información de todas las capas corticales. Estas observaciones tienen implicaciones para los roles funcionales de diferentes tipos de células de capa 6 en el procesamiento de información visual.

Yabuta, Nueva Hampshire, Sawatari, A., Callaway, Estados Unidos Dos canales funcionales desde la corteza visual primaria hasta las áreas corticales visuales dorsales. (2001) Ciencia. 292 (5515): 297-300. DOI: 10.1126/ciencia.1057916

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Mayordomo, AK, Dantzker, JL, Shah, RB, Callaway, Estados Unidos Desarrollo de axones corticales visuales: efectos específicos de capa de influencias extrínsecas y bloqueo de actividad. (2001) Revista de Neurología Comparada. 430 (3): 321 331-.

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Yabuta, Nueva Hampshire, Butler, Alaska, Callaway, Estados Unidos Especificidad laminar de los circuitos locales en la corteza de barril de ratones knockout para ephrin-A5. (2000) Journal of Neuroscience. 20(15):RC88.

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Dantzker, JL, Callaway, Estados Unidos Fuentes laminares de entrada sináptica a interneuronas inhibitorias corticales y neuronas piramidales. (2000) Neurociencia de la naturaleza. 3 (7): 701-707. DOI: 10.1038/76656

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Sawatari, A., Callaway, Estados Unidos Diversidad y especificidad del tipo de célula de las conexiones excitatorias locales a las neuronas en la capa 3B de la corteza visual primaria del mono. (2000) Neuron. 25 (2): 459 471-.

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Furuta, T., Wang, SS, Dantzker, JL, Dore, TM, Bybee, WJ, Callaway, Estados Unidos, Denk, W., Tsien, RY 7-hidroxicumarina-4-ilmetilos bromados: grupos protectores fotolábiles con secciones transversales biológicamente útiles para la fotólisis de dos fotones. (1999) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 96 (4): 1193 1200-.

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Yabuta, Nueva Hampshire, Callaway, Estados Unidos Manchas de citocromo-oxidasa y conexiones horizontales intrínsecas de las neuronas piramidales de la capa 2/3 en el primate V1. (1998) Neurociencia Visual. 15 (6): 1007 1027-.

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Las neuronas piramidales en las capas superficiales de la corteza cerebral tienen extensos axones horizontales que proporcionan un sustrato para las interacciones laterales a través de las columnas corticales. Se cree que estas conexiones vinculan regiones funcionalmente similares, como sugiere la observación de que las manchas de citocromo-oxidasa en la corteza visual primaria del mono (V1) están preferentemente conectadas a manchas e intermanchas a intermanchas. Para comprender mejor la relación precisa entre las conexiones horizontales y las manchas, etiquetamos intracelularmente 20 neuronas piramidales de 2/3 de capa en cortes tangenciales de cerebro vivo de V1 de monos macacos. Se analizaron cuantitativamente las ubicaciones de cada cuerpo celular y los botones sinápticos de la célula en relación con las manchas. Encontramos evidencia de dos tipos de células ubicadas a distancias características de los centros de las manchas: (1) neuronas que carecen de axones agrupados de larga distancia (somas a 130-200 microm de los centros de las manchas) y (2) células con colaterales de axones agrupados de larga distancia ( somata < 130 micrómetros o > 200 micrómetros desde los centros de las manchas). Para todas las células, los botones sinápticos cercanos al cuerpo celular se ubicaron a distancias similares de los centros de las manchas que el cuerpo celular. La mayoría de los botones de las células que carecían de grupos de axones distales estaban cerca de sus cuerpos celulares. Las células ubicadas a más de 200 micrómetros de los centros de blob estaban en interblobs y tenían colaterales de axones agrupados a larga distancia que se dirigían selectivamente a regiones distantes entre blobs. Se encontraron células ubicadas a menos de 130 micrómetros de los centros de blobs tanto dentro de blobs como entre blobs, pero muchas estaban cerca de los bordes definidos tradicionalmente. Los botones sinápticos distantes de estas células generalmente estaban ubicados relativamente cerca de los centros de blob, pero las neuronas más cercanas a los centros de blob tenían botones sinápticos más cercanos a los centros de blob que los más alejados. No hubo una transición brusca que sugiriera especificidad para blobs e interblobs como entidades binarias discretas. En cambio, parecen ser extremos a lo largo de un continuo. Estas observaciones tienen implicaciones importantes para la función de las interacciones laterales dentro de V1.

Yabuta, Nueva Hampshire, Callaway, Estados Unidos Corrientes funcionales y conexiones locales de las neuronas de la capa 4C en la corteza visual primaria del mono macaco. (1998) Journal of Neuroscience. 18 (22): 9489 9499-.

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El sistema visual de los primates se compone de múltiples áreas corticales funcionalmente especializadas. Se cree que la diversidad funcional entre las áreas refleja diferentes contribuciones de las primeras vías visuales paralelas a las neuronas del área V1 que proporcionan información a las áreas corticales "superiores". Se cree que la vía M proporciona información sobre el movimiento y el contraste, a través de la capa 4B de V1, a las áreas visuales dorsales. Se cree que la vía P proporciona información sobre la forma y el color, a través de la capa 2/3 de V1, a las áreas visuales ventrales, con contribuciones especializadas de las neuronas blob de citocromo-oxidasa (CO) versus interblob. Sin embargo, las relaciones anatómicas detalladas entre las vías M y P y las neuronas en V1 que proporcionan información a las áreas corticales extraestriadas superiores son poco conocidas. Para estudiar estas relaciones, las neuronas estrelladas espinosas en las capas receptoras M y P de V1, 4Calpha y 4Cbeta, respectivamente, se marcaron intracelularmente y se reconstruyeron sus árboles axonales y dendríticos. Encontramos que las neuronas con dendritas en la capa superior 4Calpha proyectan axones a la capa 4B y las manchas de CO en la capa 2/3, transmitiendo así la entrada M a estas regiones. Otras neuronas en la capa inferior 4Calpha proporcionan entrada M a interblobs. Estas células tienen (1) dendritas restringidas a la capa inferior 4Calpha y axones dirigidos específicamente a interblobs de capa 2/3, o (2) dendritas en 4Calpha inferior y 4Cbeta y axones dirigidos a blobs e interblobs. Las neuronas de la capa receptora P 4Cbeta tienen árboles axonales densos tanto en las manchas como en las intermanchas, pero no en la capa 4B. Los análisis cuantitativos revelan que las células 4Calpha proporcionan aproximadamente cinco veces más sinapsis que las células 4Cbeta a la capa 4B, mientras que las células 4Cbeta proporcionan cinco veces más sinapsis que las células 4Calpha a la capa 2/3. Estas observaciones implican que la entrada M es dominante en la capa 4B. En la capa 2/3, tanto los blobs como los interblobs reciben entradas M y P, pero la entrada P es dominante, y la entrada M a los interblobs deriva exclusivamente de una subpoblación de M aferentes que apuntan a 4Calpha inferior, no de aferentes que apuntan solo a 4Calpha superior (cf. Blasdel y Lund, 1983). Especulamos que las rutas M y P hacia interblobs son sistemas lineales "similares a X", mientras que los blobs también reciben entradas M no lineales "similares a Y".

Dantzker, JL, Callaway, Estados Unidos El desarrollo de axones corticales visuales locales específicos de la capa en ausencia de influencias extrínsecas y actividad intrínseca. (1998) Journal of Neuroscience. 18 (11): 4145 4154-.

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La especificidad laminar de las conexiones verticales en la corteza visual primaria (área 17) se desarrolla precisamente desde el principio, lo que lleva a la hipótesis de que la orientación axonal específica de la capa es atribuible a señales moleculares intrínsecas a la corteza (Lund et al., 1977; Katz y Callaway, 1992). Sin embargo, no se han investigado factores alternativos que pudieran influir en el desarrollo axonal. Este estudio examina los roles de la actividad cortical intrínseca y las influencias extrínsecas que podrían surgir de conexiones formadas anteriormente con áreas corticales y subcorticales externas. Se prepararon cultivos de cortes organotípicos del área 17 del hurón antes de la formación de conexiones axonales locales y se incubaron durante 5-7 días para permitir que se formaran árboles axonales locales iniciales en ausencia de influencias extrínsecas. Además, algunos cortes se cultivaron en presencia de la tetrodotoxina bloqueadora de los canales de Na+ para bloquear los potenciales de acción espontáneos dentro del corte. Las neuronas individuales se marcaron intracelularmente con biocitina y se reconstruyeron sus patrones de arborizaciones axonales locales. Este estudio se centra en el desarrollo de las neuronas piramidales de la capa 6, cuyos axones in vivo eluden un objetivo incorrecto, la capa 5, antes de arborizarse específicamente en su objetivo local, la capa 4. Encontramos que los árboles axonales que se desarrollan in vitro arborizan preferentemente en la capa 4 frente a la capa 5. Sin embargo, la inhibición de la actividad espontánea dentro del corte cortical disminuyó esta especificidad, dando como resultado un número similar de ramas axonales en las capas 4 y 5. Por lo tanto, aunque los axones corticales no requieren influencias de áreas externas, se requiere actividad espontánea intrínseca para Arborización axonal específica en dianas laminares correctas.

Callaway, Estados Unidos Escenas visuales y neuronas corticales: lo que ves es lo que obtienes. (1998) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 95 (7): 3344 3345-.

Callaway, Estados Unidos Desarrollo prenatal de circuitos locales específicos de capa en la corteza visual primaria del mono macaco. (1998) Journal of Neuroscience. 18 (4): 1505 1527-.

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Estudios previos han demostrado que los árboles axonales específicos para las cuatro capas corticales principales (2/3, 4, 5 y 6) se desarrollan precisamente desde el principio utilizando señales independientes de la actividad. En la corteza visual primaria del macaco (V1), la capa 2/3 se subdivide en capas denominadas 2/3A, 3B, 4A y 4B, y la capa 4 se subdivide en 4Calpha y 4Cbeta. Las neuronas individuales en V1 de macacos maduros tienen árboles axonales que son altamente específicos para estas subcapas. Hemos estudiado el desarrollo prenatal de la especificidad laminar y sublaminar de los circuitos locales en el macaco V1. Doscientas treinta y ocho neuronas se marcaron intracelularmente en cortes de cerebro vivo preparados a partir de V1 de cinco monos macacos prenatales de 100 a 145 días después de la concepción (E100-E145). Se reconstruyeron árboles axónicos y dendríticos de neuronas marcadas para evaluar sus relaciones con las capas corticales. Encontramos que desarrollar neuronas espinosas en las capas 2-4B y la capa 5 apuntan específicamente a las capas superficiales y profundas sin formar ramas "incorrectas" en la capa 4C. De manera similar, las neuronas piramidales de la capa 6 que se dirigen a la capa 4C no forman ramas "incorrectas" en la capa 5. Estos resultados indican que las proyecciones específicas a las capas corticales principales se desarrollan con un alto grado de selectividad, como en otras especies. Sin embargo, el desarrollo de proyecciones específicas de subcapas no siempre fue preciso desde el principio. A diferencia de los animales posnatales, los axones de algunas neuronas espinosas de la capa prenatal 4Cbeta se ramifican en la capa 4B. A edades similares, muchas neuronas piramidales en la mitad superior de la capa 6 tienen ramas axonales en la capa 4Calpha así como en la 4Cbeta; estas proyecciones son específicas para 4Cbeta en animales más maduros. Además, existe una "exuberancia" similar en los árboles axonales de otros tipos de células de la capa 6. También se observaron proyecciones transitorias en la subplaca y en la sustancia blanca para células de todas las capas, excepto 4Cbeta. Estas observaciones indican que al menos algunas proyecciones específicas de la subcapa surgen por la eliminación de ramas axonales exuberantes y sugieren que pueden usar mecanismos dependientes de la actividad para identificar las capas objetivo "correctas". Estas señales podrían ser proporcionadas por diferencias laminares en los patrones de actividad prenatal espontánea en la red retinogenitocortical.

Callaway, Estados Unidos Circuitos locales en la corteza visual primaria del mono macaco. (1998) Revisión anual de la neurociencia. 21:47-74. DOI: 10.1146/annurev.neuro.21.1.47

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Más sabio, AK, Callaway, Estados Unidos Columnas de dominancia ocular y proyecciones locales de neuronas piramidales de capa 6 en la corteza visual primaria de macaco. (1997) Biología del desarrollo. 14 (2): 241 251-.

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Callaway, Estados Unidos, Lieber, JL Desarrollo de árboles axonales de neuronas piramidales de la capa 6 en la corteza visual primaria del hurón. (1996) Revista de Neurología Comparada. 376(2):295-305. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9861(19961209)376:2<295::AID

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Seguimos el desarrollo de los árboles axonales de las neuronas piramidales de la capa 6 en la corteza estriada del hurón para determinar si las colaterales axónicas en desarrollo temprano se forman específicamente en las capas objetivo correctas desde el principio o logran su especificidad adulta mediante la eliminación de las proyecciones inicialmente exuberantes. Se eligieron estas neuronas para el estudio porque se encuentran entre las primeras que se generan en la corteza estriada del hurón en desarrollo y, en animales maduros, estas células tienen árboles axonales que son altamente específicos para la capa 4 y, en menor medida, para las capas 2/3 pero tienen pocas ramas colaterales en la capa 5. Los árboles axonales de las neuronas piramidales individuales de la capa 6 se reconstruyeron siguiendo el etiquetado en cortes vivos preparados a partir de la corteza estriada de hurones de 13 a 35 días de edad después del nacimiento (P13-35). En las edades más tempranas (P13-15), los árboles axonales consistían en un axón simple que se extendía desde la base del cuerpo celular hacia la subplaca o sustancia blanca y, por lo general, formaba algunas ramas colaterales pero nunca ascendía a la capa 5. Para P19-20, aproximadamente la mitad de las células tenían axones colaterales extendidos en la capa 5 o superior, y estos ya parecían ramificarse preferentemente en la capa 4. Todas las células de animales más viejos tenían árboles axonales sustanciales en las capas 2-4. Para P26-28, había aproximadamente diez veces más ramas axonales en la capa 4 que en la capa 5. Entre P26-28 y P35, no hubo cambios significativos en el número de ramas en la capa 5, pero los números de ambas ramas y de las terminaciones colaterales del axón en la capa 4 se duplicó aproximadamente. Por lo tanto, la extensión de la arborización axonal en la capa 4 aumenta dramáticamente entre P13 y P35, y el crecimiento es altamente específico para las capas objetivo correctas, con pocas ramificaciones formadas en la capa 5.

Callaway, Estados Unidos, Más sabio, Alaska Contribuciones de las neuronas espinosas individuales de la capa 2-5 a los circuitos locales en la corteza visual primaria del macaco. (1996) Neurociencia Visual. 13 (5): 907 922-.

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Estudiamos los circuitos excitatorios locales en la corteza visual primaria (VI) del macaco para investigar sus relaciones con las corrientes magnocelular (M) y parvocelular (P). Se analizaron sesenta y dos neuronas espinosas marcadas intracelularmente en las capas 2-5. Hicimos observaciones detalladas de la especificidad laminar y columnar de los árboles axonales y observamos las correlaciones con los árboles dendríticos. Encontramos evidencia de una mezcla considerable de corrientes M y P por el circuito local en VI. Dicha mezcla la proporcionan las neuronas de la capa receptora geniculada primaria 4C, así como las neuronas de las capas supragranular e infragranular. También nos interesaron las posibles diferencias en las proyecciones axonales de neuronas con diferentes morfologías dendríticas. Descubrimos que las neuronas espinosas estrelladas y piramidales de la capa 4B tienen árboles axonales similares. Sin embargo, identificamos dos tipos de neuronas piramidales de capa 5. La mayoría tienen una morfología dendrítica piramidal convencional, un eje axonal denso en las capas 2.4B y no se proyectan a la sustancia blanca. Las neuronas de proyección de la capa 5 tienen una morfología dendrítica inusual de "ramificación posterior" (las ramas dendríticas apicales se arquean hacia abajo en lugar de hacia arriba) y una arborización axonal débil o nula en las capas 2-4B, pero tienen proyecciones axonales horizontales largas en la capa 5B. No encontramos una fuerte proyección de las neuronas piramidales de la capa 5 a la capa 6. En el macaco V1 parece que no hay una fuente única de entrada local fuerte a la capa 6; solo una minoría de las células en las capas 2-5 tienen ramas axonales en la capa 6 y estas son escasas. Nuestros resultados sugieren que los circuitos locales en V1 median interacciones entre las entradas M y P que son complejas y no se incorporan fácilmente en un marco simple.

Sawatari, A., Callaway, Estados Unidos Convergencia de vías magno y parvocelulares en la capa 4B de la corteza visual primaria del macaco. (1996) Naturaleza. 380(6573):442-446. DOI: 10.1038/380442a0

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Más sabio, AK, Callaway, Estados Unidos Contribuciones de las neuronas piramidales individuales de la capa 6 al circuito local en la corteza visual primaria del macaco. (1996) Journal of Neuroscience. 16 (8): 2724 2739-.

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Callaway, Estados Unidos Neurotransmisores enjaulados. Arrojando luz sobre los circuitos neuronales. (1994) Biología actual. 4 (11): 1010 1012-.

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Callaway, Estados Unidos, Katz, LC La fotoestimulación con glutamato enjaulado revela circuitos funcionales en cortes de cerebro vivo. (1993) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 90 (16): 7661 7665-.

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Katz, LC, Callaway, Estados Unidos Desarrollo de circuitos locales en la corteza visual de los mamíferos. (1992) Revisión anual de la neurociencia. 15:31-56. DOI: 10.1146/annurev.ne.15.030192.000335

Callaway, Estados Unidos, Katz, LC Desarrollo de árboles axonales de neuronas espinosas de la capa 4 en la corteza estriada del gato. (1992) Journal of Neuroscience. 12 (2): 570 582-.

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Las neuronas espinosas en la capa 4 de la corteza estriada del gato son los principales receptores de los aferentes genitocorticales y proporcionan enlaces cruciales con otras capas corticales para procesar la información visual. Usando tinción intracelular, examinamos el desarrollo de las proyecciones axonales locales de estas neuronas para determinar (1) si la especificidad laminar de sus proyecciones surgió específicamente o fue esculpida a partir de proyecciones exuberantes transitorias y (2) si la aparición de conexiones excitatorias de la capa 4 a la capa 2/3 podría contribuir al desarrollo dependiente de la actividad de las conexiones horizontales agrupadas de las neuronas piramidales de la capa 2/3. Las diferencias en la extensión de las proyecciones a infragranular (capas 5 y 6, que reciben proyecciones escasas) versus capas superficiales (capas 2/3 y 4, que reciben proyecciones extensas) se desarrollaron específicamente desde el principio. Para el día 15 posnatal (P15), las proyecciones a las capas infragranulares maduraron y no se distinguían de las del animal más viejo estudiado (P33). Por el contrario, las proyecciones a capas superficiales continuaron aumentando en complejidad después de P15. Las proyecciones dentro de la capa 4, que fueron las más elaboradas en todas las edades estudiadas, alcanzaron la madurez alrededor de P20, mientras que las de la capa 2/3 continuaron aumentando en complejidad hasta P33. No se observó evidencia de proyecciones exuberantes a ninguna de estas capas corticales. En edades posnatales muy tempranas (P5) se evidenciaron proyecciones a la región de la subplaca. Estos desaparecieron por P8-P11, lo que sugiere la presencia de conexiones transitorias desde las neuronas espinosas de la capa 4 a las neuronas de la subplaca. La privación binocular no impidió la aparición de proyecciones desde las neuronas espinosas de la capa 4 hacia la capa 2/3 o el desarrollo de diferencias laminares normales en la densidad de proyección. Las conexiones de la capa 4 a la capa 2/3 surgieron después de que las conexiones horizontales en la capa 2/3 se agruparan toscamente, pero en sincronía con el refinamiento posterior de los grupos. Los colaterales de las células de la capa 4 cruzaron primero a la capa 3 en P11, pero eran extremadamente cortos (se extendían solo 50-200 micrones más allá del límite laminar) y poco comunes (solo 4 de 19 células). Dado que en P8 las proyecciones horizontales de las neuronas piramidales de la capa 2/3 ya están agrupadas de manera tosca, la aparición de la agrupación tosca es probablemente independiente de las proyecciones excitatorias de la capa 4 a la capa 2/3. La proporción de celdas que se proyectan a la capa 2/3 y la complejidad de sus cenadores aumentaron en las semanas posteriores, coincidiendo estrechamente con el tiempo tanto del refinamiento de las conexiones horizontales agrupadas toscamente como de la aparición de la capacidad de respuesta visual en la capa 2/3. (RESUMEN) TRUNCADO EN 400 PALABRAS)

Callaway, Estados Unidos, Katz, LC Emergencia y refinamiento de conexiones horizontales agrupadas en la corteza estriada del gato. (1990) Journal of Neuroscience. 10 (4): 1134 1153-.

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Las células piramidales en la capa 2/3 de la corteza estriada del gato adulto tienen axones colaterales horizontales intrínsecos y largos dentro de la capa 2/3 y la capa 5. Estos colaterales forman "grupos" periódicos de ramas de axones más finas que unen columnas de selectividad de orientación similar. Hemos investigado la secuencia de eventos y los posibles mecanismos subyacentes al desarrollo de estas conexiones horizontales intrínsecas agrupadas utilizando una combinación de marcadores neuronales y tinción intracelular. Pequeñas inyecciones de microesferas de látex fluorescente realizadas durante la primera semana postnatal (en P4-6), cuando se examinaron en secciones tangenciales, produjeron una distribución uniforme y sin agrupar de células marcadas retrógradamente hasta 2 mm del sitio de inyección. En P8, el marcaje retrógrado se extendió sobre un área más grande y se pudo discernir el agrupamiento, principalmente entre las células marcadas más distantes. Tanto en P6 como en P8, el etiquetado fue similar en las capas 2/3 y 5, lo que indica que la transición de las conexiones agrupadas a las no agrupadas se produjo simultáneamente para las células de las láminas superficial y profunda. Al final de la segunda semana postnatal (P12-15), las células marcadas retrógradamente estaban mucho más agrupadas tanto dentro como fuera de la extensión de la etiqueta P6; la densidad de células marcadas fue alta en toda la región marcada, pero mucho mayor dentro de los grupos. La periodicidad de estos grupos nacientes fue similar a la del adulto. A pesar de la agrupación obvia, el patrón de marcaje retrógrado observado después de las inyecciones a las 2-3 semanas (P12-21) difería notablemente del adulto, en que las regiones entre las agrupaciones contenían muchas células marcadas. Durante las siguientes 3 semanas, las conexiones se refinaron, de modo que en la sexta semana posnatal (P36-38), las regiones entre los grupos contenían muy pocas células marcadas retrógradamente y el patrón general de la etiqueta retrógrada era indistinguible del de los adultos. A pesar de las diferencias en las edades posmigratorias de las neuronas de las láminas superficial y profunda, el agrupamiento de células marcadas retrógradamente de estas 2 poblaciones fue similar en todas las edades. Los experimentos en los que transcurrieron 2-3 semanas entre el momento en que se realizaron las inyecciones de microesferas y el sacrificio de los animales demostraron que ni la formación inicial de grupos crudos ni su refinamiento se debían a la muerte celular. En cambio, el refinamiento del grupo resultó de la eliminación de procesos específicos. Cuando una inyección de microesferas rojas en P15 fue seguida por una inyección de microesferas verdes exactamente en el mismo lugar en P29, la inyección anterior resultó en un agrupamiento crudo, como se esperaba. Prácticamente todas las células marcadas doblemente por la inyección posterior estaban dentro de los grupos más densos de etiquetas de la inyección temprana. (RESUMEN TRUNCADO EN 400 PALABRAS)

Callaway, Estados Unidos, Soha, JM, Van Essen, DC Pérdida diferencial de conexiones neuromusculares según el nivel de actividad y la posición de la columna de las neuronas motoras del sóleo del conejo neonatal. (1989) Journal of Neuroscience. 9 (5): 1806 1824-.

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Hemos probado si la capacidad de las sinapsis para competir por la ocupación de las placas terminales durante la eliminación de la sinapsis neuromuscular se ve afectada por las diferencias en la posición de la columna o en el nivel de actividad de la neurona motora principal. Para probar el papel de la posición de la columna, se determinaron los tamaños relativos de las unidades motoras para las neuronas motoras de las posiciones media y extrema (rostral/caudal) en el grupo motor del sóleo del conejo a 3 edades posnatales: 4-5 días (edades "tempranas"). cuando el sóleo está muy polinervado), 8-9 d ("intermedio") y 11-15 d ("tardío", cuando el sóleo acaba de alcanzar el estado de inervación única). Los tamaños promedio de las unidades motoras de las raíces ventrales extremas fueron similares a los de las raíces ventrales medias en los músculos sóleo de edad temprana, pero fueron significativamente más pequeños (en un 18-27%) para los músculos intermedios y tardíos. Por lo tanto, las neuronas motoras de las posiciones extremas evidentemente compiten con menos eficacia por la retención de las sinapsis que las de las posiciones intermedias. Para probar el papel de la actividad diferencial, las sinapsis inactivas y activas se enfrentaron directamente entre sí implantando tapones de Silastic cargados con tetrodotoxina (TTX) en uno de los nervios espinales que contenían una minoría de los axones motores del sóleo. La actividad diferencial se mantuvo durante un período de gran pérdida de sinapsis, desde el momento del implante en el día 4 o 5 hasta la edad intermedia (día 8-9). Las tensiones de contracción de la unidad motora se midieron posteriormente para determinar el número relativo de sinapsis retenidas por las neuronas motoras activas e inactivas individuales. Las unidades motoras inactivadas fueron en promedio significativamente más grandes (en más del 50%) que el grupo correspondiente de animales normales y de control implantados. El tamaño anormalmente grande de las unidades motoras inactivadas persistió en los animales a los que se les permitió recuperarse del bloqueo TTX y se examinaron después de que había desaparecido la inervación múltiple. Por lo tanto, el efecto del bloqueo TTX no puede atribuirse a una simple ralentización de la eliminación de sinapsis específicamente entre las neuronas motoras inactivas. Llegamos a la conclusión de que la inactividad presináptica completa mejora las posibilidades de supervivencia en relación con la actividad normal durante la eliminación de sinapsis en el músculo sóleo de conejo neonatal. Esta diferencia en la capacidad competitiva puede contribuir al desarrollo de una característica importante de los músculos adultos, la correlación entre el tamaño de la unidad motora y el umbral de reclutamiento.

Callaway, Estados Unidos, Van Essen, DC Ralentización de la eliminación de sinapsis por superfusión de alfa-bungarotoxina del músculo sóleo de conejo neonatal. (1989) Biología del desarrollo. 131 (2): 356 365-.

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Para examinar el papel de la actividad postsináptica en la regulación de la tasa de eliminación de la sinapsis neuromuscular, la actividad contráctil de los músculos sóleos de conejos recién nacidos se redujo mediante la superfusión crónica de alfa-bungarotoxina (alfa-BGT) sobre sus superficies. La superfusión se inició a los 6 días postnatales y continuó durante una duración variable (2 a 5 días) antes de que se analizaran los músculos. El porcentaje de fibras polinervadas se evaluó tanto fisiológica como anatómicamente para los músculos tratados con alfa-BGT y sus músculos contralaterales, además de los músculos normales y de control de la misma edad. Dentro de los músculos expuestos a alfa-BGT, la polinervación fue significativamente mayor que la de los músculos de cada uno de los grupos de control. El ensayo anatómico reveló además que la retención de la poliinervación en los músculos tratados con alfa-BGT fue más pronunciada cerca de la superficie del músculo, aunque también se vieron afectadas las placas terminales en el centro. Este hallazgo, junto con la evidencia de que solo un pequeño porcentaje de las fibras musculares se inactivó por completo, sugiere que el bloqueo de actividad también fue más pronunciado cerca de la superficie y relativamente bajo en el centro del músculo. El porcentaje de placas terminales en las que se retrasó la eliminación de sinapsis fue mayor que el porcentaje estimado cuya actividad estaba completamente bloqueada, lo que sugiere que la pérdida de sinapsis se ralentizó incluso en las fibras musculares que retenían algo de actividad postsináptica. Estas observaciones indican que la tasa de eliminación de sinapsis depende de los niveles de receptores de acetilcolina funcionales. Este proceso podría estar mediado de forma gradual por cambios en la actividad postsináptica (subumbral o supraumbral) o por un efecto no eléctrico de bloqueo de los receptores postsinápticos.

Soha, JM, Callaway, Estados Unidos, Van Essen, DC Falta de selectividad del tipo de fibra durante la reinervación del músculo sóleo de conejo neonatal. (1989) Biología del desarrollo. 131 (2): 401 414-.

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Las fibras de contracción rápida y lenta en el músculo esquelético de los mamíferos neonatales están inervadas de una manera muy específica por neuronas motoras del tipo correspondiente, incluso a una edad en la que la poliinervación está muy extendida. El reconocimiento quimioespecífico es un posible mecanismo por el cual se podría establecer este patrón de inervación. Hemos investigado esta posibilidad mediante el estudio del grado de especificidad durante la reinervación del músculo sóleo de conejo después del aplastamiento del nervio en el día 1 o 4 después del nacimiento. Analizamos la composición del tipo de fibra midiendo los tiempos de aumento de la contracción de las unidades motoras dentro de los 2 días posteriores al inicio de la reinervación funcional. (5-6 días después del aplastamiento del nervio). En contraste con la amplia distribución bimodal de los tiempos de elevación de la contracción de una sola unidad motora observada en los músculos normales, las unidades motoras en los músculos reinervados produjeron una distribución unimodal más estrecha de los tiempos de elevación. Los tiempos de subida de las unidades reinervadas fueron intermedios a los de las unidades normales rápidas y lentas, lo que sugiere que las unidades reinervadas estaban compuestas por una mezcla de fibras de contracción rápida y lenta. Se examinó una posibilidad alternativa, que la reinervación específica estuviera enmascarada por la desdiferenciación contráctil de las fibras musculares, manteniendo un bloqueo de transmisión inducido por envenenamiento con toxina botulínica durante un intervalo equivalente. Los tiempos de aumento de la contracción de las unidades motoras tratadas exhibieron la distribución claramente bimodal característica de los músculos normales, lo que sugiere que las fibras musculares pueden retener la diversidad contráctil durante un período transitorio de denervación. Llevamos a cabo simulaciones por computadora para estimar la cantidad de diversidad de tiempo de subida inducida por diversos grados de especificidad durante la reinervación. Con base en este análisis, concluimos que hay poca o ninguna reinervación selectiva de los tipos de fibras musculares en las edades estudiadas.

Callaway, Estados Unidos, Soha, JM, Van Essen, DC Competencia que favorece a las neuronas motoras inactivas sobre las activas durante la eliminación de sinapsis. (1987) Naturaleza. 328(6129):422-426. DOI: 10.1038/328422a0

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Dr. Edward Callaway

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