Telomere, Mitochondrien und Entzündungen, oh mein Gott! Drei Merkmale des Alterns wirken zusammen, um Krebs vorzubeugen

Telomere, Mitochondrien und Entzündungen, oh mein Gott! Drei Merkmale des Alterns wirken zusammen, um Krebs vorzubeugen

Die Entdeckung, wie Telomere und Mitochondrien kommunizieren, um Entzündungen zu fördern, eröffnet neue Möglichkeiten zur Vorbeugung und Behandlung von Krebs und anderen schädlichen Folgen des Alterns

LA JOLLA – Mit zunehmendem Alter verkürzen sich die Endkappen unserer Chromosomen, Telomere genannt, allmählich. Nun haben Salk-Wissenschaftler herausgefunden, dass Telomere, wenn sie sehr kurz werden, mit Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle, kommunizieren. Diese Kommunikation löst eine komplexe Reihe von Signalwegen aus und löst eine Entzündungsreaktion aus, die Zellen zerstört, die andernfalls zu Krebs führen könnten.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Natur am 8. Februar 2023 könnte zu neuen Wegen der Krebsprävention und -behandlung sowie zur Entwicklung besserer Interventionen führen, um die schädlichen Folgen des Alterns auszugleichen.

Die Entdeckung ist das Ergebnis einer Zusammenarbeit zwischen Co-Senior-Autoren und Salk-Professoren Jan Karlseder und Gerald Shadel, die sich zusammenschlossen, um Gemeinsamkeiten zu erforschen, die sie jeweils bei entzündlichen Signalwegen gefunden hatten. Karlseders Labor untersucht die Biologie der Telomere und wie Telomere die Krebsentstehung verhindern. Shadels Labor untersucht die Rolle der Mitochondrien bei Krankheiten, Alterung und dem Immunsystem des Menschen.

„Wir waren begeistert, als wir herausfanden, dass Telomere mit Mitochondrien kommunizieren“, sagt Karlseder, Inhaber des Donald and Darlene Shiley Chair. „Sie arbeiten eindeutig in gut kontrollierten biologischen Prozessen zusammen, um zelluläre Wege zu initiieren, die Zellen abtöten, die Krebs verursachen könnten.“

Wenn sich die Telomere so weit verkürzen, dass sie die Chromosomen nicht mehr vor Schäden schützen können, kommt es zu einem Prozess namens „Krise“ und die Zellen sterben ab. Dieser vorteilhafte natürliche Prozess entfernt Zellen mit sehr kurzen Telomeren und instabilen Genomen und stellt bekanntermaßen eine starke Barriere gegen die Krebsentstehung dar. Karlseder und der Erstautor der Studie Joe Nassour, ein leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter im Karlseder-Labor, zuvor entdeckt dass Zellen in einer Krise durch einen Prozess namens Autophagie entfernt werden, bei dem sich der Körper von beschädigten Zellen befreit.

In dieser Studie wollte das Team wissen, wie autophagieabhängige Zelltodprogramme in Krisenzeiten aktiviert werden, wenn die Telomere extrem kurz sind. Durch die Durchführung eines genetischen Screenings unter Verwendung menschlicher Hautzellen, sogenannter Fibroblasten, entdeckten die Wissenschaftler voneinander abhängige Immunerkennungs- und Entzündungssignalwege – ähnlich denen, mit denen das Immunsystem Viren bekämpft –, die für den Zelltod in Krisenzeiten entscheidend sind. Konkret fanden sie heraus, dass RNA-Moleküle, die von kurzen Telomeren ausgehen, auf der äußeren Oberfläche der Mitochondrien auf einzigartige Weise Immunsensoren namens ZBP1 und MAVS aktivieren.

Die Ergebnisse zeigen wichtige Zusammenhänge zwischen Telomeren, Mitochondrien und Entzündungen und unterstreichen, wie Zellen Krisen umgehen (und so der Zerstörung entgehen) und krebsartig werden können, wenn die Signalwege nicht richtig funktionieren.

„Telomere, Mitochondrien und Entzündungen sind drei Kennzeichen des Alterns, die am häufigsten isoliert untersucht werden“, sagt Shadel, Inhaber des Audrey Geisel-Lehrstuhls für Biomedizinische Wissenschaft und Direktor des San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging . „Unsere Ergebnisse, die zeigen, dass gestresste Telomere eine RNA-Botschaft an Mitochondrien senden, um Entzündungen auszulösen, unterstreichen die Notwendigkeit, die Wechselwirkungen zwischen diesen Merkmalen zu untersuchen, um das Altern vollständig zu verstehen und möglicherweise einzugreifen, um die Gesundheit des Menschen zu verbessern.“

„Krebsentstehung ist kein einfacher Prozess“, sagt Nassour. „Es ist ein mehrstufiger Prozess, der viele Veränderungen und Veränderungen in der gesamten Zelle erfordert. Ein besseres Verständnis der komplexen Wege, die Telomere und Mitochondrien verbinden, könnte in Zukunft zur Entwicklung neuartiger Krebstherapeutika führen.“

Als nächstes planen die Wissenschaftler, die molekulare Basis dieser Signalwege weiter zu untersuchen und das therapeutische Potenzial zu erforschen, diese Signalwege gezielt zur Vorbeugung oder Behandlung von Krebs einzusetzen.

Weitere Autoren waren Lucia Gutierrez Aguiar, Adriana Correia, Tobias T. Schmidt, Laura Mainz, Sara Przetocka, Candy Haggblom, Nimesha Tadepalle, April Williams und Maxim N. Shokhirev von Salk sowie Semih C. Akincilar und Vinay Tergaonkar vom Institute of Molekular- und Zellbiologie, Singapur.

Die Arbeit wurde von der European Molecular Biology Organization (ALTF 213-216 und ALTF 668-2019), der Hewitt Foundation, dem National Cancer Institute (K99CA252447 und P30-014194), der Glenn Foundation for Biology of Aging Research und dem Swiss National unterstützt Science Foundation Early Postdoc Mobility Fellowship (P2ZHP3_195173), das National Institute on Aging (AG073084, AG064049 und AG068635), die National Institutes of Health (RO1CA227934, RO1CA234047, RO1CA228211, RO1AG077324 und R01AR069876), die Samuel Waxman Cancer Research Foundation, die Auen Foundation, der American Heart Association (19PABHI34610000) und dem American Heart Association-Allen Institute (19PABHI34610000).

DOI: 10.1038/s41586-023-05710-8