Febrero 8, 2023

Telómeros, mitocondrias e inflamación ¡Dios mío! Tres características del envejecimiento trabajan juntas para prevenir el cáncer

El descubrimiento de cómo los telómeros y las mitocondrias se comunican para promover la inflamación abre nuevas posibilidades para prevenir y tratar el cáncer y otras consecuencias dañinas del envejecimiento.

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Telómeros, mitocondrias e inflamación ¡Dios mío! Tres características del envejecimiento trabajan juntas para prevenir el cáncer

El descubrimiento de cómo los telómeros y las mitocondrias se comunican para promover la inflamación abre nuevas posibilidades para prevenir y tratar el cáncer y otras consecuencias dañinas del envejecimiento.

Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas del daño. Esta imagen muestra los telómeros (verde) y el ADN (azul) durante las actividades de reparación del ADN.
Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas del daño. Esta imagen muestra los telómeros (verde) y el ADN (azul) durante las actividades de reparación del ADN.
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Crédito: Instituto Salk

LA JOLLA—A medida que envejecemos, los extremos de nuestros cromosomas, llamados telómeros, se acortan gradualmente. Ahora, los científicos de Salk han descubierto que cuando los telómeros se vuelven muy cortos, se comunican con las mitocondrias, las centrales eléctricas de la célula. Esta comunicación desencadena un conjunto complejo de vías de señalización e inicia una respuesta inflamatoria que destruye las células que, de otro modo, podrían volverse cancerosas.

Los resultados, publicados en Naturaleza el 8 de febrero de 2023, podría conducir a nuevas formas de prevenir y tratar el cáncer, así como a diseñar mejores intervenciones para compensar las consecuencias dañinas del envejecimiento.

El descubrimiento es el resultado de una colaboración entre los coautores principales y los profesores de Salk. Jan Karlseder y Geraldine Shadel, quienes se unieron para explorar las similitudes que cada uno había encontrado en las vías de señalización inflamatoria. El laboratorio de Karlseder estudia la biología de los telómeros y cómo los telómeros previenen la formación de cáncer. El laboratorio de Shadel estudia el papel que juegan las mitocondrias en las enfermedades humanas, el envejecimiento y el sistema inmunológico.

“Nos emocionó descubrir que los telómeros hablan con las mitocondrias”, dice Karlseder, titular de la Cátedra Donald y Darlene Shiley. “Claramente se sinergizan en procesos biológicos bien controlados para iniciar vías celulares que matan células que podrían causar cáncer”.

Desde la izquierda: Gerald Shadel, Jan Karlseder y Joe Nassour.
Desde la izquierda: Gerald Shadel, Jan Karlseder y Joe Nassour.
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Crédito: Instituto Salk

Cuando los telómeros se acortan hasta un punto en el que ya no pueden proteger a los cromosomas del daño, ocurre un proceso llamado "crisis" y las células mueren. Este proceso natural beneficioso elimina las células con telómeros muy cortos y genomas inestables y se sabe que es una poderosa barrera contra la formación de cáncer. Karlseder y el primer autor del estudio, Joe Nassour, investigador asociado sénior en el laboratorio de Karlseder, descubierto previamente que las células en crisis se eliminan mediante un proceso llamado autofagia, en el que el cuerpo se deshace de las células dañadas.

En este estudio, el equipo quería saber cómo se activan los programas de muerte celular dependientes de la autofagia durante las crisis, cuando los telómeros son extremadamente cortos. Al realizar una pantalla genética utilizando células de piel humana llamadas fibroblastos, los científicos descubrieron vías de señalización inflamatorias y de detección inmune interdependientes, similares a las que el sistema inmunológico combate los virus, que son cruciales para la muerte celular durante la crisis. Específicamente, encontraron que las moléculas de ARN que emanan de los telómeros cortos activan sensores inmunes llamados ZBP1 y MAVS de una manera única en la superficie externa de las mitocondrias.

En esta ilustración, los telómeros acortados se representan como los extremos de las dos bengalas. Los telómeros envían señales de comunicación inflamatorias, representadas como caminos de bengala, a las mitocondrias. La comunicación de los telómeros a las mitocondrias activa el sistema inmunológico que destruye las células que podrían volverse cancerosas.
En esta ilustración, los telómeros acortados se representan como los extremos de las dos bengalas. Los telómeros envían señales de comunicación inflamatorias, representadas como caminos de bengala, a las mitocondrias. La comunicación de los telómeros a las mitocondrias activa el sistema inmunológico que destruye las células que podrían volverse cancerosas. Haz clic aquí para una imagen de alta resolución.
Crédito: Instituto Salk

Los hallazgos demuestran vínculos importantes entre los telómeros, las mitocondrias y la inflamación y subrayan cómo las células pueden sortear la crisis (evadiendo así la destrucción) y volverse cancerosas cuando las vías no funcionan correctamente.

“Los telómeros, las mitocondrias y la inflamación son tres características del envejecimiento que se estudian con mayor frecuencia de forma aislada”, dice Shadel, titular de la Cátedra Audrey Geisel en Ciencias Biomédicas y directora del Centro Nathan Shock de Excelencia en Biología Básica del Envejecimiento de San Diego. . "Nuestros hallazgos que muestran que los telómeros estresados ​​envían un mensaje de ARN a las mitocondrias para causar inflamación resaltan la necesidad de estudiar las interacciones entre estas características para comprender completamente el envejecimiento y tal vez intervenir para aumentar la duración de la salud en los humanos".

“La formación del cáncer no es un proceso simple”, dice Nassour. “Es un proceso de varios pasos que requiere muchas alteraciones y cambios en toda la célula. Una mejor comprensión de las vías complejas que unen los telómeros y las mitocondrias puede conducir al desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer en el futuro”.

A continuación, los científicos planean seguir examinando la base molecular de estas vías y explorar el potencial terapéutico de dirigirse a estas vías para prevenir o tratar el cáncer.

Otros autores incluyeron a Lucia Gutiérrez Aguiar, Adriana Correia, Tobias T. Schmidt, Laura Mainz, Sara Przetocka, Candy Haggblom, Nimesha Tadepalle, April Williams y Maxim N. Shokhirev de Salk, y Semih C. Akincilar y Vinay Tergaonkar del Instituto de Biología Molecular y Celular, Singapur.

El trabajo fue apoyado por la Organización Europea de Biología Molecular (ALTF 213-216 y ALTF 668-2019), la Fundación Hewitt, el Instituto Nacional del Cáncer (K99CA252447 y P30-014194), la Fundación Glenn para la Investigación en Biología del Envejecimiento, la Fundación Nacional Suiza Beca de Movilidad Postdoctoral Temprana de la Fundación de Ciencias (P2ZHP3_195173), el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (AG073084, AG064049 y AG068635), los Institutos Nacionales de Salud (RO1CA227934, RO1CA234047, RO1CA228211, RO1AG077324 y R01AR069876), la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman , el Auen Foundation, American Heart Association (19PABHI34610000) y American Heart Association-Allen Institute (19PABHI34610000).

DOI: 10.1038/s41586-023-05710-8

INFORMACIÓN DE LA PUBLICACIÓN

PERIODICO

Naturaleza

TÍTULO

La señalización de telómero a mitocondria por ZBP1 media la crisis replicativa

AUTORES

Joe Nassour, Lucia Gutierrez Aguiar, Adriana Correia, Tobias T. Schmidt, Laura Mainz, Sara Przetocka, Candy Haggblom, Nimesha Tadepalle, April Williams, Maxim N. Shokhirev, Semih C. Akincilar, Vinay Tergaonkar, Gerald S. Shadel y Jan Karlseder

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