Mikroprotein steigert den Appetit bei Mäusen

Mikroprotein steigert den Appetit bei Mäusen

Wissenschaftler entdeckten mehr als 3.800 kleine Proteine, die am Stoffwechsel beteiligt sind, und stellten fest, dass ein Mikoprotein namens Gm8773 die Futteraufnahme bei Mäusen steigert – ein möglicher neuer Ansatz, um die Gewichtszunahme bei Menschen mit Krebs und anderen Krankheiten zu fördern.

LA JOLLA – Übergewicht und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes sind in den Vereinigten Staaten extrem verbreitet. Winzige Proteine, sogenannte Mikroproteine, wurden in der Forschung lange Zeit übersehen, aber neue Beweise zeigen, dass sie eine wichtige Rolle im Stoffwechsel spielen. Forscher des Salk Institute haben herausgefunden, dass sowohl braunes als auch weißes Fett Tausende von bisher unbekannten Mikroproteinen enthält, und zeigen, dass eines dieser Mikroproteine namens Gm8773 den Appetit bei Mäusen steigern kann.

Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Zellstoffwechsel Am 3. Januar 2023 könnte dies zur Entwicklung einer Therapie führen, die Menschen hilft, in bestimmten Krankheitszuständen, beispielsweise während einer Chemotherapie gegen Krebs, an Gewicht zuzunehmen. Darüber hinaus stellt das Team durch den Nachweis der Existenz dieser Mikropeptide der wissenschaftlichen Gemeinschaft eine wertvolle Ressource für die Erforschung von Mikropeptiden zur Verfügung.

“Um verbesserte Therapien für die Zukunft bereitstellen zu können, ist es von entscheidender Bedeutung, die Prozesse, die die Fettleibigkeit und die Stoffwechselgesundheit regulieren, besser zu verstehen”, sagt Salk-Professor Alan Saghatelian, Co-Korrespondenzautor der Studie und Inhaber des Dr. Frederik Paulsen Lehrstuhls. “Diese Liste von Mikropeptiden wird dem Stoffwechselfeld dabei helfen, neue Akteure bei einer Vielzahl von Stoffwechselerkrankungen zu identifizieren. Und wir haben ein biologisch aktives Mikropeptid nachgewiesen, das das Fressverhalten fördert, sowie andere Mikropeptide, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind.”

Fettgewebe sezerniert viele verschiedene Proteine, um die Nahrungsaufnahme, den Energiehaushalt und die Wärmeproduktion zu regulieren. Weißes Fett, bekannt als “schlechtes Fett”, befindet sich oft direkt unter der Haut und im Bauchbereich. Diese Art von Fett dient als Energiespeicher und steht im Zusammenhang mit Fettleibigkeit und anderen Krankheiten, die durch Übergewicht verursacht werden. Im Gegensatz dazu befindet sich braunes Fett oder “gutes Fett” um die Schultern und entlang des Rückenmarks. Braunes Fett wird mit richtiger Ernährung, Bewegung und Gesundheit in Verbindung gebracht.

In dieser Studie nutzten die Wissenschaftler innovative gentechnische Verfahren, um braunes, weißes und beiges Fett (eine weitere Fettart mit Eigenschaften, die sowohl weißem als auch braunem Fett ähneln) in Mausentierzellen zu untersuchen. Sie identifizierten 3.877 Gene, die in sowohl weißem als auch braunem Fett Mikropeptide produzieren. Zusätzlich untersuchten sie die Expression dieser Gene bei Mäusen, die eine fettreiche westliche Diät erhielten, und brachten Hunderte von Mikropeptiden mit Veränderungen im Fettstoffwechsel in Verbindung. Insgesamt hebt die Analyse erstmals viele wahrscheinlich Stoffwechsel-relevante Mikropeptide hervor.

“Wir haben einen Fahrplan erstellt, wie unsere Daten am besten genutzt werden können, um die Rollen von Mikropoteinen in grundlegenden Stoffwechselwegen zu verknüpfen und schließlich zu charakterisieren”, sagt Erstautor Thomas Martinez, ein ehemaliger Postdoktorand in Saghatelians Labor, der jetzt Assistenzprofessor an der UC Irvine ist.

Das Team konzentrierte sich auch auf ein Mikoprotein namens Gm8773, das sich im Fresszentrum des Gehirns, dem Hypothalamus, befindet. Die Lokalisation des Mikoproteins im Gehirn deutete darauf hin, dass es eine Rolle beim Appetit spielen könnte. Tatsächlich fraßen übergewichtige Mäuse mehr, als die Wissenschaftler ihnen Gm8773 verabreichten. Es gibt auch ein menschliches Gen, das Gm8773 ähnelt und FAM237B genannt wird, und dieses Gen könnte beim Menschen ähnlich wirken, um das Essverhalten zu fördern. Laut den Forschern könnte dieses Mikoprotein schließlich zu einem Therapeutikum entwickelt werden, das die Gewichtszunahme bei Menschen mit extremem Gewichtsverlust fördert.

“Die neuen Mikroproteine, die in unserer Studie vorgestellt werden, sind aufregende Entdeckungen für das Stoffwechselgebiet und für die Untersuchung der Fettbiologie”, sagt der Co-Korrespondenzautor Chris Barnes, früher vom Novo Nordisk Research Center Seattle, Inc., jetzt Leiter der Proteomik bei Velia Therapeutics. “Wir hoffen, dass diese Ressource zur Generierung zahlreicher neuer experimenteller Hypothesen für die wissenschaftliche Gemeinschaft genutzt wird, die in ihren eigenen Labors getestet werden können, und dass diese Arbeit zur Identifizierung neuartiger Mechanismen in der Biologie führt.”

In Zukunft planen Wissenschaftler, Werkzeuge zu entwickeln, um die Rollen von Gm8773 und FAM237B zu untersuchen, mit dem Ziel, schließlich ein Therapeutikum zu entwickeln, das den Appetit beim Menschen steigern kann.

Weitere Autoren sind Cynthia Donaldson, Joan M. Vaughan, Calvin Lau und Maxim N. Shokhirev vom Salk; Brian C. Searle von der Ohio State University; Lindsay K. Pino und Michael J. MacCoss von der University of Washington; Eduardo V. De Souza und Cristiano V. Bizarro von der Pontifcia Universidade Catolica do Rio Grande do Sul in Brasilien; und Sally Lyons-Abbott, Angie L. Bookout, Ariel Abramov, Arian F. Baquero, Karalee Baquero, Dave Friedrich, Justin Huard, Ray Davis, Bong Kim, Ty Koch, Aaron J. Mercer, Ayesha Misquith, Sara A. Murray, Sakara Perry, Christina Sanford, Alex Simon, Yu Zhang, Garrett Zipp und Andrew J. Whittle vom Novo Nordisk Research Center Seattle, Inc.

Die Arbeit wurde finanziell unterstützt durch die National Institutes of Health (R01 GM133981, P41 GM103533, R24GM141156, U19 AG065156, P30CA014195, R01GM102491, RC2DK129961 und K01CA249038), Frederick Paulsen und die Ferring Foundation, eine Forschungsvereinbarung mit Novo Nordisk Research Center Seattle, Inc., das National Institute of Science and Technology on Tuberculosis, Brasilien (421703-2017-2/17-1265-8/14.2.0914.1), den National Council for Scientific and Technological Development of Brazil (310344/2016-6) und die Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil.

DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.004