Ein beim Fasten aktivierter genetischer Schalter hilft, Entzündungen zu stoppen

Ein beim Fasten aktivierter genetischer Schalter hilft, Entzündungen zu stoppen

Salk-Forscher entdecken einen genetischen Schalter, der die Kommunikation zwischen Gehirn und Darm fördert

LA JOLLA – Laut einer neuen Studie eines Forscherteams des Salk Institute hilft ein molekularer Signalweg, der während des Fastens im Gehirn aktiviert wird, dabei, die Ausbreitung von Darmbakterien in den Blutkreislauf zu stoppen.

Die Studie wurde in der Woche vom 16. Mai 2016 im veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigt einen molekularen Weg, über den das Gehirn mit dem Magen-Darm-Trakt kommuniziert, um eine unnötige Aktivierung des Immunsystems während des Fastens zu verhindern, indem die Barriere gegen Darmmikroben gestärkt wird. Die Entdeckung dieses Gehirn-Darm-Signals bei Fruchtfliegen, das viele Parallelen zum Menschen aufweist, könnte möglicherweise Einfluss auf die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen beim Menschen haben.

Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Förderung der Aufnahme von Nährstoffen aus der Nahrung beherbergt der Magen-Darm-Trakt eine Vielzahl von Bakterien. Diese Mikroben helfen tatsächlich beim Verdauungsprozess, indem sie Chemikalien produzieren, die komplexe Fette und Kohlenhydrate abbauen.

„Fasten hat einen positiven Wert, der sich nicht nur auf das Stoffwechselsystem, sondern auch auf Entzündungen und die Gehirnfunktion auswirkt“, sagt der leitende Forscher der Studie Marc Montminy, Professor an den Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology und Inhaber des Lehrstuhls der JW Kieckhefer Foundation. „Zu verstehen, wie der Darm diese Barriere aufrechterhält, und Medikamente zur Stärkung dieser Barriere zu entwickeln, kann für Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen wichtige Vorteile haben.“

Die neue Studie ist Teil einer laufenden Zusammenarbeit des Montminy-Labors und des Labors von Salk-Professor John Thomas um die Mechanismen zu bestimmen, die ein genetischer Schalter im Gehirn namens Crtc nutzt, um den Energiehaushalt zu steuern. Ein ständiges Kommunikationsnetzwerk – zwischen unserem Gehirn und dem Magen-Darm-Trakt sowie anderen Geweben – hilft unserem Körper, unseren Energieverbrauch und unsere Energiespeicher im Auge zu behalten. Crtc interagiert mit einem anderen Molekül namens CREB, und das Fasten aktiviert beide Proteine ​​und fördert die Bildung von Langzeitgedächtnissen.

Die Teams von Montminy und Thomas verwendeten Fruchtfliegen, um den Crtc-Schalter zu untersuchen, unter anderem weil Fliegen viele der gleichen Stoffwechselgene exprimieren wie Menschen. Frühere Experimente der beiden Labore haben gezeigt, dass Fliegen, deren Crtc-Gen gelöscht ist, auf Fasten empfindlich reagieren – sie überleben ohne Nahrung nur etwa halb so lange wie Fliegen mit dem Crtc-Gen. Die Forscher wollten verstehen, warum die Löschung von Crtc dazu führte, dass Fliegen früher starben, und hatten die Hypothese aufgestellt, dass dies daran lag, dass diese mutierten Fliegen weniger Fett- und Zuckerspeicher hatten.

Was für ein Team – zusammen mit dem Salk-Assistenzprofessor Janelle Ayres' Die in der neuen Studie gefundene Gruppe war jedoch überraschend und komplizierter. Die Eingeweide der Fliegen ohne Crtc exprimierten mehrere Moleküle, was darauf hindeutet, dass ihr Immunsystem aktiviert war. Als der Postdoktorand Run Shen mit den Beweisen – mit dem Mikroskop aufgenommenen Bildern von fluoreszierend gefärbten Zellen, die die Eingeweide der Fliegen auskleiden – Montminys Labor betrat, „war das völlig unerwartet“, sagt er.

Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Fliegen empfindlicher auf Hunger reagieren, da das Immunsystem aktiviert ist, was energetisch anstrengend ist. Diese verstärkte Immunantwort lässt darauf schließen, dass ohne Crtc Bakterien aus dem Darm in den Kreislauf der Fliege gelangen. Die Forscher fanden heraus, dass die normale Rolle von Crtc darin besteht, die Barrieren des Darms zu stärken, um zu verhindern, dass Bakterien in den Blutkreislauf gelangen und das Immunsystem wecken. Ohne Crtc werden die Verbindungen zwischen den Zellen, die den Darmschlauch auskleiden, unterbrochen, was dazu führt, dass Bakterien austreten, die Immunantwort aktiviert wird und die Energiereserven aufgebraucht werden.

Auf der Suche nach molekularen Partnern von Crtc entdeckten die Forscher ein Protein namens Short Neuropeptide F (sNPF), das auch im Gehirn vorkommt und beim Menschen ein Äquivalent hat (Neuropeptid Y). Es ist bekannt, dass dieses Peptid Fliegen und Säugetiere dazu veranlasst, als Reaktion auf Hungersignale nach Nahrung zu suchen. Ohne sNPF im Gehirn zeigten die Fliegen ähnliche Anzeichen einer Darmentzündung wie die Fliegen, denen Crtc fehlte. Darüber hinaus wurden die normalerweise dichten Verschlüsse entlang des Magen-Darm-Trakts bei den Fliegen ohne sNPF zerstört, wodurch Bakterien entweichen konnten.

Umgekehrt konnten Fliegen, die mehr als die normalen Mengen an Crtc oder sNPF in ihren Neuronen exprimierten, länger ohne Nahrung überleben und zeigten weniger Störungen an den engen Verbindungen, die ihre Magen-Darm-Barrieren aufrechterhalten.

Die Forscher führen weitere Experimente durch, um zu verstehen, wie die Neuropeptide die Darmrezeptoren aktivieren, die dazu beitragen, ihn vor dem Eindringen von Bakterien zu schützen.

Weitere Autoren der Arbeit waren Biao Wang und Maria Giribaldi vom Salk Institute. Die Arbeit wurde unterstützt durch die National Institutes of Health, hat das Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust und der Glenn Zentren für Altersforschung.