24. Oktober 2011
Salk-Wissenschaftler entdecken, dass ein krebsunterdrückendes Protein als Angriffspunkt für eine neue Art von entzündungshemmendem Medikament dienen könnte
Salk-Wissenschaftler entdecken, dass ein krebsunterdrückendes Protein als Angriffspunkt für eine neue Art von entzündungshemmendem Medikament dienen könnte
LA JOLLA, CA – Eine neue Klasse entzündungshemmender Medikamente könnte eines Tages als Alternative zu Steroidmedikamenten dienen und möglicherweise dazu beitragen, die schwerwiegenden Nebenwirkungen von Steroiden zu vermeiden, so Forschungsergebnisse des Salk Institute for Biological Studies.
Die Wissenschaftler unter der Leitung von Inder M. Verma, ein Professor in Salk's Labor für Genetik und Ronald M. Evans, der Direktor von Salk's Genexpressionslabor, entdeckte, dass ein Protein, das den Körper gegen Krebs schützt, auch eine Schlüsselrolle bei der entzündungshemmenden Wirkung von Steroiden spielt. Die gezielte Behandlung dieses Proteins könnte zu neuen Medikamenten führen, die die Steroidbehandlung ersetzen oder ergänzen könnten.
„Steroide sind die wirksamsten Entzündungshemmer, die es gibt, aber sie können schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen“, sagt Verma, Professorin für Molekularbiologie an der American Cancer Society von Salk. „Möglicherweise haben wir einen Weg gefunden, diese Einschränkungen zu umgehen, indem wir Entzündungen ohne Steroide reduzieren. Unsere Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass bestimmte Krebspatienten nicht auf eine Steroidbehandlung ansprechen, sodass sie die Medikamente möglicherweise unnötig einnehmen.“
In einem Artikel über die Forschung, der Anfang dieses Monats in der veröffentlicht wurde Proceedings of the National Academy of Science, Verma, Evans und ihre Kollegen berichten, dass p53, ein Protein, das vor allem für die Unterdrückung von Krebstumoren bekannt ist, auch für die entzündungshemmende Wirkung von Glukokortikoiden, einer Klasse von Steroidmedikamenten, von entscheidender Bedeutung ist.
Glukokortikoide spielen eine Rolle im menschlichen Immunsystem und Glukokortikoid-Medikamente werden häufig zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, bei denen das Immunsystem überaktiv ist, wie etwa Allergien, Asthma und rheumatoide Arthritis. Sie werden auch zur Behandlung von Entzündungen eingesetzt, die durch Krebstumoren verursacht werden.
Glukokortikoid-Medikamente wirken, indem sie die Produktion von Zytokinen unterdrücken, Signalmolekülen des Immunsystems, die dabei helfen, die erste Reaktion des Körpers auf Bedrohungen durch Infektionen durch Bakterien und Viren einzuleiten.
Normalerweise weisen Zytokine den Körper unter anderem auf eine erhöhte Durchblutung und eine Sensibilisierung der Nerven hin, was bei der Abwehr eindringender Mikroben hilft. Bei Autoimmunerkrankungen und Krebstumoren kommt es zu einer unangemessenen Ausschüttung der Zytokine, was zu Entzündungen führt, die keiner Immunfunktion dienen. Steroide helfen, dieser Entzündung entgegenzuwirken.
Evans, ein Forscher am Howard Hughes Medical Institute, weist jedoch darauf hin, dass Steroide schwerwiegende Nebenwirkungen haben können, darunter eine Unterdrückung des Immunsystems, hoher Blutzucker, Muskelschwäche und Glaukom, die ihre Verwendung einschränken.
„Um diese Komplikationen zu reduzieren, wollten wir wissen, ob es fehlende Glieder in der Steroid-Unterdrückungskette gibt, die uns helfen können, einige der Nebenwirkungen zu reduzieren“, sagt Evans. „Um die Kette der Ereignisse auf molekularer Ebene herauszufinden, haben wir uns mit Verma zusammengetan und gemeinsam den verborgenen Link aufgedeckt, der zu neuen Angriffspunkten für Medikamente führen könnte.“
Die Wissenschaftler fanden ein potenzielles neues Ziel, indem sie einen Mäusestamm genetisch veränderten, um das Gen, das das Tumorsuppressorprotein p53 produziert, zum Schweigen zu bringen. Infolgedessen waren Glukokortikoide bei der Bekämpfung der Entzündungsreaktion bei den Mäusen unwirksam, was bedeutet, dass p53 ein Schlüsselelement im zellulären Mechanismus ist, der es den Steroiden ermöglicht, Entzündungen zu unterdrücken.
Aufgrund der Rolle von p53 bei der Krebsunterdrückung haben Wissenschaftler bereits eine Reihe anderer Proteine identifiziert, die seine Aktivität verändern können. Basierend auf ihren Erkenntnissen glauben die Forscher, dass diese Proteine auch als entzündungshemmende Medikamente wirksam sein könnten, indem sie die p53-Aktivität stimulieren. Dies könnte die Möglichkeit bieten, starke entzündungshemmende Mittel ohne die unangenehmen Nebenwirkungen von Steroiden zu entwickeln.
Ihre Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass einige Krebspatienten, deren Tumoren eine genetische Mutation aufweisen, die zu einer abnormalen p53-Aktivität führt, möglicherweise ohne Grund unter den Nebenwirkungen von Steroiden leiden.
„Wenn p53 für die Wirkung von Glukokortikoiden erforderlich ist, ihre Tumorzellen p53 jedoch nicht normal produzieren, erhalten sie möglicherweise eine Steroidbehandlung und müssen mit den Auswirkungen ohne therapeutischen Nutzen umgehen“, sagt Verma. „Vielleicht sollten wir ihnen keine Steroide geben, oder, noch besser, vielleicht können wir ein neues Medikament finden, das Steroide ersetzt.“
Die Arbeit war eine gemeinsame Anstrengung der Labore von Verma, Evans und Sumit Chanda, jetzt am Sanford-Burnham Institute. In Vermas Labor wurde das Projekt von Samantha Murphy geleitet, einer Doktorandin während des Projekts und jetzt außerordentliche Wissenschaftlerin bei Kyowa Hakko Kirin California, einem Biotechnologieunternehmen mit Sitz in La Jolla, Kalifornien. Weitere Teilnehmer der Forschung waren Michael Downes, Kotaro Suzki, Genevieve L. Welch, Paul De Jesus, Loren Mirglia und Anthony Orth.
Die Forschung wurde unterstützt von der Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin, die HN und Frances C. Berger Stiftung und der National Institutes of Health.
Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.
Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.
Für weitere Informationen:
Proceedings of the National Academy of Science
Autoren: Samantha H. Murphy, Kotaro Suzuki, Michael Downes, Genevieve L. Welch, Paul De Jesus, Loren J. Miraglia, Anthony P. Orth, Sumit K. Chanda, Ronald M. Evans und Inder M. Verma
Das Tumorsuppressorprotein (p)53 ist ein Regulator der NF-kB-Repression durch den Glukokortikoidrezeptor
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