„Imaginäre Mahlzeit“ bringt den Körper dazu, Gewicht zu verlieren

„Imaginäre Mahlzeit“ bringt den Körper dazu, Gewicht zu verlieren

Salk-Wissenschaftler haben eine wirksamere Diätpille entwickelt

LA JOLLA–Salk-Forscher haben eine völlig neue Art von Pille entwickelt, die dem Körper vorgaukelt, er hätte Kalorien verbraucht, was ihn dazu veranlasst, Fett zu verbrennen. Die Verbindung stoppte wirksam die Gewichtszunahme, senkte den Cholesterinspiegel, kontrollierte den Blutzucker und minimierte Entzündungen bei Mäusen, was sie zu einem hervorragenden Kandidaten für einen schnellen Übergang in klinische Studien am Menschen macht.

Im Gegensatz zu den meisten Diätpillen auf dem Markt löst sich diese neue Pille namens Fexaramin nicht wie Appetitzügler oder koffeinhaltige Diätmedikamente im Blut auf, sondern verbleibt im Darm und verursacht weniger Nebenwirkungen.

Ronald Evans, Direktor des Genexpressionslabors von Salk, hat eine Verbindung namens Fexaramin entwickelt, die wie eine imaginäre Mahlzeit wirkt. Fexaramin, das den Körper dazu bringt, so zu reagieren, als ob er Kalorien verbraucht hätte, könnte zu einer wirksamen Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes beim Menschen führen.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Diese Pille ist wie eine imaginäre Mahlzeit“, sagt er Ronald Evans, Direktor von Salk's Genexpressionslabor und leitender Autor des neuen Artikels, veröffentlicht am 5. Januar 2015 in Nature Medicine. „Es sendet die gleichen Signale aus, die normalerweise auftreten, wenn man viel Nahrung zu sich nimmt, sodass der Körper beginnt, Platz für die Speicherung freizugeben. Aber es gibt keine Kalorien und keine Appetitveränderung.“

In den Vereinigten Staaten sind demnach mehr als ein Drittel der Erwachsenen fettleibig und 29.1 Millionen Menschen leiden an Diabetes Centers for Disease Control and Prevention. Sowohl Fettleibigkeit als auch Diabetes führen zu einem Anstieg der Gesundheitsausgaben, einem höheren Risiko gesundheitlicher Komplikationen und einer kürzeren Lebenserwartung.

Evans‘ Labor hat fast zwei Jahrzehnte damit verbracht, den Farensoid-X-Rezeptor (FXR) zu untersuchen, ein Protein, das eine Rolle dabei spielt, wie der Körper Gallensäuren aus der Leber freisetzt, Nahrung verdaut und Fette und Zucker speichert. Evans und andere haben gezeigt, dass der menschliche Körper FXR zu Beginn einer Mahlzeit einschaltet, um sich auf eine Nahrungszufuhr vorzubereiten. FXR löst nicht nur die Freisetzung von Gallensäuren für die Verdauung aus, sondern verändert auch den Blutzuckerspiegel und veranlasst den Körper, zur Vorbereitung auf die bevorstehende Mahlzeit einige Fette zu verbrennen.

Pharmaunternehmen, die Fettleibigkeit, Diabetes, Lebererkrankungen und andere Stoffwechselerkrankungen behandeln wollen, haben systemische Medikamente entwickelt, die FXR aktivieren und viele Wege aktivieren, die FXR steuert. Diese Medikamente wirken sich jedoch auf mehrere Organe aus und haben Nebenwirkungen. Evans fragte sich, ob die Einwirkung von FXR nur im Darm – und nicht gleichzeitig im Darm, in der Leber, in den Nieren und in den Nebennieren – zu einem anderen Ergebnis führen könnte.

Salk-Forscher zeigten in Tiermodellen, dass Fexaramin die Gewichtszunahme stoppt und Fett verbrennt. Fexaramin wird nur im Darm absorbiert und gelangt nicht in den Blutkreislauf, sodass es keine Nebenwirkungen verursacht, die bei typischen Diätpillen üblich sind. Nach weiteren Tests gehen die Forscher davon aus, dass dies zu einer wirksamen Diabetesbehandlung zur Gewichtsabnahme beim Menschen führen wird.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

„Wenn man isst, muss man im ganzen Körper schnell eine Reihe von Reaktionen auslösen“, sagt Evans. „Und die Realität ist, dass der Darm der allererste Ansprechpartner für all das ist.“

Evans und seine Kollegen entwickelten die Fexaramin-Verbindung, indem sie vom Arzneimittelgerüst abwichen, das die meisten Pharmaunternehmen normalerweise verfolgen, wenn sie FXR ins Visier nehmen. „Es stellt sich heraus, dass es bei oraler Verabreichung nur im Darm wirkt“, erklärt Michael Downes, leitender Wissenschaftler bei Salk und Mitautor der neuen Arbeit. Die Gabe eines solchen Medikaments in Form einer täglichen Tablette, die nur den Darm erreicht – ohne den Transport in den Blutkreislauf, der das Medikament durch den Körper transportieren würde – verringert nicht nur die Nebenwirkungen, sondern sorgt auch dafür, dass das Präparat die Gewichtszunahme besser stoppt.

Als die Gruppe fettleibigen Mäusen fünf Wochen lang täglich eine Tablette Fexaramin verabreichte, nahmen die Mäuse nicht mehr zu, verloren Fett und hatten niedrigere Blutzucker- und Cholesterinwerte als unbehandelte Mäuse. Darüber hinaus kam es bei den Mäusen zu einem Anstieg der Körpertemperatur – was auf eine Beschleunigung des Stoffwechsels hinweist – und einige Ablagerungen von weißem Fett in ihrem Körper wandelten sich in eine gesündere, energieverbrennende beige Form des Gewebes um. Sogar die Ansammlung von Bakterien im Darm von Mäusen veränderte sich, als sie das Medikament erhielten, obwohl noch nicht klar ist, was diese Veränderungen bedeuten.

Warum wirkt Fexaramin im Darm sogar besser als Medikamente, die gleichzeitig FXR im gesamten Körper aktivieren? Evans glaubt, dass es mit der natürlichen Reihenfolge zusammenhängt, in der die molekularen Wege des Körpers normalerweise auf eine Mahlzeit reagieren.

„Die Reaktion des Körpers auf eine Mahlzeit ist wie bei einem Staffellauf, und wenn man allen Läufern sagt, sie sollen gleichzeitig gehen, wird man nie den Staffelstab weitergeben“, sagt Evans. „Wir haben gelernt, wie man den ersten Läufer auslöst, damit die restlichen Ereignisse in einer natürlichen Reihenfolge ablaufen.“

Von links: Salk-Forscher Ruth Yu, Sungsoon Fang, Annette Atkins, Ronald Evans, Michael Downes und Sandra Jacinto

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Da Fexaramin nicht in den Blutkreislauf gelangt, ist es wahrscheinlich auch beim Menschen sicherer als andere auf FXR abzielende Medikamente, so die Hypothese der Forscher. Sie arbeiten bereits daran, klinische Studien am Menschen durchzuführen, um die Wirksamkeit von Fexaramin bei der Behandlung von Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen zu testen. Im Idealfall würde das unter ärztlicher Anleitung verabreichte Medikament in Verbindung mit Änderungen der Ernährung und des Lebensstils wirken, ähnlich wie Operationen zur Gewichtsreduktion oder andere Medikamente gegen Fettleibigkeit oder Diabetes.

Weitere Forscher an der Studie waren Sungsoon Fang, Jae Myoung Suh, Elizabeth Yu, Eiji Yoshihara, Sandra Jacinto, Yelizaveta Lukasheva, Annette Atkins und Ruth Yu vom Salk Institute; Shannon Reilly und Alan Saltiel von der University of Michigan; Olivia Osborn, Denise Lackey, Bernd Schnabl, David Brenner und Jerrold Olefsky von der University of California, San Diego; Alessia Perino und Kristina Schoonjans von der École Polytechnique Fédérale de Lausanne; Alexander Khvat von ChemDiv; und Sally Coulter und Christopher Liddle von der Universität von Sydney.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der gefördert National Institutes of Health, Glenn-Stiftung für medizinische Forschung, Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, Ipsen Bioscience, Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin, hat das Ellison Medical Foundation und der Nationaler Rat für Gesundheit und medizinische Forschung Australiens. Auch Ronald Evans erhält Fördermittel von der Howard Hughes Medical Institute.